--- status: final --- :::{index} single: Lokalanästhetikum ::: (GREG-VO-Lokalanaesthetika)= (Lokalanaesthetika)= # Lokalanästhetika Lokalanästhetika unterbinden die Reizweiterleitung an Nervenzellen durch Blockade der Fähigkeit der Nervenzelle zur Depolarisation und bewirken damit eine örtlich begrenzte reversible Hemmung der Schmerzempfindung. :::{index} single: Natriumkanal; Lokalanästhetika ::: ## Wirkung Lokalanästhetika blockieren die *Innenseite* der **Natriumkanäle** der Nervenzellen und hemmen dadurch den schnellen Einstrom von Natriumionen: Die Depolarisation und Bildung von Aktionspotentialen wird verhindert. Sie müssen daher erst durch die Zellmembran diffundieren und wirken dann nur auf *inaktivierte geschlossene* Natriumkanäle. Offene zuvor aktivierte Na-Kanäle werden besser gehemmt als ruhende. :::{todo} {issue}`61` GRAFIK: Lokalanästhetika wirken nur auf inaktivierte geschlossene **Natriumkanäle** Na-Ionenkanaele.png ::: :::{index} single: Wedenksy-Block ::: :::{index} single: Block; Wedensky- ::: ### Besonderheit: Wedensky-Block Als Wedensky-Block wird die Unempfindlichkeit gegen einen Einzelreiz, nicht jedoch gegen fortgesetzte Reize (Dauerstimuli) bezeichnet. Dies kann Auftreten, wenn die minimale Hemmkonzentration des Lokalanästhetikums gerade erst erreicht ist. Ein fortgesetzter Reiz kann somit die nötige Schwelle überschreiten :::{index} single: Differenzialblock ::: :::{index} single: Block; Differenzial- ::: :::{index} single: Nervenfasertypen ::: (Q-GREG-VO-24002)= ### Besonderheit: Differenzialblock Die unterschiedlichen Nervenfasertypen weisen eine **unterschiedliche Empfindlichkeit** gegenüber Lokalanästhetika auf. Dadurch kann eine **Reihenfolge der einsetzenden Wirkungen** beobachten: 1. Sympathikolyse und Vasodilatation (B-, C-Fasern) 2. Temperatur, Schmerz (C- und Aδ-Fasern) 3. Druck, Berührung (Aβ-Fasern 4. Motorik (Aα-, Aɣ-Fasern) Als **Differenzialblock** bezeichnet man die unterschiedliche Blockierung der verschiedenen Nervenfasertypen aufgrund deren unterschiedlicher Empfindlichkeit. Dicke myelinisierte Fasern werden später blockiert als dünne nicht myelinisierte Fasern. D.h. der Patient ist schmerzfrei (Aδ und C-Fasern), kann aber Berührung und Lage empfinden (Aβ + Aα sind noch nicht blockiert). Darüber muss der Patient vorab aufgeklärt werden! Weiteres Vorgehen: beruhigen, abwarten, ev. nachinjizieren. :::{table} Reihenfolge der sensorischen Blockade, die Aufhebung erfolgt in umgekehrter Reihenfolge | Fasergruppe | Effekt | | ----------- | ---------------------------------------------------------------------- | | B | präganglionäre sympathische Fasern → Gefäßdilatation, Wärmegefühl, RR↓ | | Aδ, C | Schmerz, Temperatur | | Aδ | Kälte/Wärme | | Aβ | Druck, Berührung | | Aα | Motorik, Vibrations- und Lageempfinden | ::: :::{index} single: Gruppe; aromatische ::: :::{index} single: Zwischengruppe ::: :::{index} single: Gruppe; Zwischen- ::: :::{index} single: Aminogruppe ::: :::{index} single: Gruppe; Amino- ::: :::{index} single: Amid; Lokalanästhetika ::: :::{index} single: Ester; Lokalanästhetika ::: (Amid-LA)= (Ester-LA)= ## Chemischer Aufbau :::{margin} Aufbau - Aromatische Gruppe (lipohiler Teil) - Zwischengruppe (Amid oder Ester) - Aminogruppe (hydrophiler Teil) - Ester-Bindung an Albumin gebunden; - Procain, Tetracain, Chlorprocain, Cocain (HNO); - Der Abbau erfolgt durch Pseudocholinesterase. - Amid-Bindung an saures α1-Glycoprotein gebunden: - Lidocain, Mepivacain, Prilocain, Bupivacain, Ropivacain; - Abbau durch Metabolisierung in Leber ::: Chemisch sind Lokalanästhetika in drei Teile aufgebaut: - Die **aromatische** Gruppe mit dem klassischen Benzol-Ring, welche **lipophil** ist. An ihr hängt die - **Zwischengruppe**: Diese kann aus einem - **Amid**[^Amide] oder einem - **Ester**[^Ester] bestehen. Daran hängt dann die - **hydrophile Amino-Gruppe**. Durch die Zwischen- und Aminogruppen ergibt sich ein *Aminoamid* oder *Aminoester*. Die Unterscheidung von **Amid-** und den **Ester-Typ** ist hinsichtlich des Abbaus wichtig: *Aminoester* werden *im Gewebe* durch die Cholinesterase abgebaut, die *Aminoamide* in der *Leber* (, bei kontinuierlicher Gabe Kumulation in den toxischen Bereich bei Leberinsuffizienz möglich!). [^Amide]: Amide sind stickstoffhaltige chemische Verbindungen. [^Ester]: Ester sind Stoffe, die durch Reaktion einer Säure und eines Alkohols oder Phenols unter Abspaltung von Wasser entstehen. :::{table} Lokalanästhetika vom Amid- und Ester-Typ, Beispiele :align: left | Amid-Typ | Ester-Typ | | ----------------- | ---------------- | | {ref}`Lidocain` | {index}`Cocain` | | {ref}`Mepivacain` | {index}`Procain` | | {ref}`Bupivacain` | | | {ref}`Ropivacain` | | ::: :::{todo} {issue}`62` GRAFIK: Strukturformeln im Vergleich: Aminoester und Aminoamide ::: :::{index} single: Henderson-Hasselbalch-Gleichung ::: :::{index} single: Gleichung; Henderson-Hasselbalch- ::: :::{index} single: Puffergleichung ::: :::{index} single: Gleichung; Puffer- ::: :::{index} single: pKa-Wert ::: (Q-GREG-KP-24001)= (Dissoziationskonstante)= ## Ladung und Nicht-Ladung Entscheidend für die Wirkung des Lokalanästhetikums ist u.a. die Fähigkeit des Wirkstoffes durch die Zellmembran zu diffundieren und in das Zellinnere vorzudringen. Dies wird wesentlich von der *Ladung* beeinflusst, welche wiederum vom pH-Wert abhängig ist. Die Dissoziationskonstante pKa = pH + log (Säure/Base) = Henderson-Hasselbach Gleichung Grundlegend zum Verständnis ist die **Henderson-Hasselbalch-Gleichung**[^Henderson-Hasselbalch-Gleichung] ("Puffergleichung"). Sie beschreibt den Zusammenhang zwischen dem pH-Wert und dem **Gleichgewicht** einer Säure-Base-Reaktion. Im Kontext der Lokalanästhetika erklärt sie, in welchem **Anteil** das Lokalanästhetikum bei einem bestimmten pH **in geladener** (ionisierter, kationischer) oder **in ungeladener** Form vorliegt (*Gleichgewicht zwischen ionisierter und ungeladener Form*). Der **pKa-Wert** ist ein *substanzspezifischer pH-Wert*, bei dem 50 % als ungeladene Base und 50 % als geladenes Kation vorliegen. [^Henderson-Hasselbalch-Gleichung]: Henderson-Hasselbalch-Gleichung: :::{math} :label: Henderson-Hasselbalch-Gleichung :name: Henderson-Hasselbalch-Gleichung \rm pK_a = pH - \log{\frac{\rm Base}{\rm Kation}} ::: :::{note} Je höher der pKa eines LA, desto größer ist der Anteil an ionisierten LA. Je kleiner der pKa-Wert, deso kürzer ist die Anschlagzeit (Basenanteil) z.B. Ropivacain und Bupivacain haben pKa 8,1 Mepivacain hingegen hat 7,6 pKa. Mit steigender Temperatur sinkt der pKa. Bei entzündlichem Gewebe mit Azidose (saurer Gewebe-pH) erfolgt nur eine schlechte Penedration und damit schlechte Wirkung eines LA. ::: Lokalanästhetika sind schwach basisch und haben einen pKA-Wert zwischen 7 und 9. Sie sind nur in der ionisierten (protonierten) Form, d. h. bei pH-Werten unter dem jeweiligen pKa-Wert, wasserlöslich, daher haben Injektionslösungen einen leicht sauren pH von 4–6. Nach Injektion wird durch den weniger sauren Gewebe-pH (pH ~7,4) die Lösung abgepuffert und es liegt je nach pKa-Wert des Lokalanästhetikums *ein gewisser Anteil in der nichtionisierten, lipidlöslichen Form* vor, welche durch die Zellmembran diffundieren kann. Die geladene Form kann nicht durch die Zellmembran diffundieren, erst die **Protonen-Abgabe** (Abspaltung von H⁺ von der Amino-Gruppe) erlaubt dem nun ungeladenen Lokalanästhetikum den Durchtritt. Je niedriger der pKa–Wert ist, desto höher ist der Anteil freier Basen, d.h. das Lokalanästhetikum wirkt schneller. :::{note} Lokalanästhetika liegen bei physiologischem pH-Wert in geladener (kationischer) *und* ungeladener Form vor. Nur die ungeladene Form kann durch die Zellmembran diffundieren. ::: Ist das Milieu im Gewebe sauer, also der pH niedrig, z. B. aufgrund einer lokalen *Entzündung*, verschiebt sich das Reaktionsgleichgewicht zugunsten der ionisierten Form (anders ausgedrückt: es kann aufgrund des *H⁺-Überschusses* im Gewebe das Proton nicht abgegeben werden.), welche nicht in die Zelle gelangen kann: Die Wirkung des Lokalanästhetikums ist reduziert oder es ist überhaupt wirkungslos. :::{note} Alle Lokalanästhetika sind schwach basisch. Daher sind sie in Entzündungsgewebe (sauer) nicht wirksam. ::: :::{todo} {issue}`53` GRAFIK: LA-Wirkung.png B ungeladene, BH kationische Form des Lokalanästhetikums. LA-Wirkung.png B ungeladene, BH kationische Form des Lokalanästhetikums. Nur die ungeladene Form kann durch die Zellmembran durchtreten. Das Verhältnis der Konzentration von B und BH wird durch die *Henderson-Hasselbalch-Gleichung* beschrieben und ist abhängig vom *Umgebungs-pH-Wert* und des *pKa-Wert* des Lokalanästhetikums. ::: % Begriffe "quartäres Amin" und "tertiäres Amin" zusammen mit Reaktions-Strukturformel gestrichen. KOINIG ok 2024-06-04 :::{warning} Im entzündlichen Milieu ist ein Lokalanästhetikum aufgrund des sauren Umgebungs-pHs wirkungslos! ::: :::{index} single: Proteinbindung; Lokalanästhetika ::: :::{index} single: Stereoisomerie; Lokalanästhetika ::: ### Physikochemische Eigenschaften :::{margin} Eigenschaften - Lipidlöslichkeit: Wirkungseintritt ↓, Wirkungsdauer ↑, Anästhetische Potenz ↑ - Wasserlöslichkeit - pK Wert - Niedriger pK Wert → Konzentration nichtionisierter Base ↑ - verbessert Penetration - Proteinbindung - Niedrige Proteinbindung – rascher Wirkungseintritt, kurze Wirkdauer - Stereoisomerie: Racemisches Gemische (S- und R-Enantiomer) ::: Die Eigenschaften von Lokalanästhetika werden maßgeblich durch die vorgenannten Faktoren bestimmt. Dazu gehören: - Lipidlöslichkeit: Wirkungseintritt ↓, Wirkungsdauer ↑, Anästhetische Potenz ↑ - Wasserlöslichkeit - pK Wert - Niedriger pK Wert → Konzentration nichtionisierter Base ↑ - verbessert Penetration - Proteinbindung - Niedrige Proteinbindung – rascher Wirkungseintritt, kurze Wirkdauer - Stereoisomerie: Racemisches Gemische (S- und R-Enantiomer) :::{margin} Eigenschaften 2 - Schnelle Penetration durch Nervenzellmembran (nicht ionisierte Form): Schneller Wirkeintritt - Hohe intrazelluläre Konzentration der ionisierten Form: Gute Wirksamkeit - Hohe Plasmaeiweißbindun: Geringe allergische Potenz, geringe systemische Toxizität ::: Ein schneller Wirkeintritt wird durch eine schnelle Penetration durch die Nervenzellmembran der nicht ionisierten Form erreicht. Eine gute Wirksamkeit benötigt eine hohe intrazelluläre Konzentration der ionisierten Form. Eine hohe Plasmaeiweißbindung hat eine geringe allergische Potenz und eine geringe systemische Toxizität zur Folge. ## Beispiele :::{table} Lokalanästhetika, Beispiele | Wirkstoff | Markennamen | Eigenschaften | Typische Anwendungen | | ----------------- | --------------------------------------- | -------------------------- | -------------------------------------------------------------- | | {ref}`Lidocain` | {index}`Xylanaest™`, {index}`Xylocain™` | mittellang wirksam | Lokalanästhesie | | {ref}`Bupivacain` | {index}`Carbostesin™` | langsam, aber lang wirksam | {ref}`Spinalanästhesie ` | | {ref}`Ropivacain` | | langsam, aber lang wirksam | {ref}`Periduralanästhesie `, periphere Regionalanästhesie | | {ref}`Mepivacain` | | mittellang wirksam | Regionalanästhesie, mittellange Eingriffe | | | | | | ::: ### EMLA®-Salbe Diese 5 %ige Creme enthält 2,5 % {ref}`Lidocain ` und 2,5 % Prilocain. Sie ist besonders bei Kindern vorzüglich geeignet zur Lokalanästhesie von peripheren Venenpunktionen und kleineren Hautoperationen. Prilocain (Emla Salbe) führt zu Met-Hb Bildung daher für Kinder < 6 Monate nicht zugelassen. :::{index} single: Metallgeschmack ::: :::{index} single: Geschmack; metallischer ::: :::{index} single: Tinnitus; Lokalanästhetika ::: :::{index} single: Sehstörungen; Lokalanästhetika ::: :::{index} single: Krampfanfall; Lokalanästhetika ::: (Q-GREG-KP-24005)= ## Nebenwirkungen - Risiko einer allergischen Reaktion abhängig von der chemischen Struktur Ester \> Amide, oder durch Zusatzstoffe. - Lokale Toxizität bei stark lipophilen LA: Nervenschäden (Axon, Schwannschen Zellen), Störung der nervalen Blutversorung, TNS (transiente neurologische Symptome) oder Cauda equina Syndrom nach SPA mit hyperbaren, hochprozentigem Lidocain. - Myotoxizität bei Retrobulbärblock mit Bupivacain. - Systemische Toxizität bei wenig lipophilen LA: Na-Blockade im Gehirn und Herz mit Prodromalstadium (Unruhe, Angst, periorale Taubheit), Präkonvulsives Stadium (Tremor, Tinnitus, Somnolenz, Nystagmus), Konvulsives Stadium (gen. tonisch klonische Krämpfe), ZNS-Depression mit Koma, Apnoe, Kreislaufversagen. Die Nebenwirkungen sind v.a. auf eine systemische Resorption (oder unbeabsichtigte intravasale Gabe) zurückzuführen: Zu hohe Blutspiegel rufen unerwünschte Wirkungen in ZNS (präkonvulsive Warnzeichen, generalisierte Krampfanfälle, Koma, Atemlähmung) und Herz-Kreislaufsystem (kardiale Depression, Vasodilatation) sowie allergische Reaktionen hervor. Ursachen toxischer Plasmaspiegel: intravasale Injektion, Injektion am Hals, Überdosierung, Hypoproteinämie, reduzierter Metabolismus. Symptome: - Taubheit von Zunge und perioral - Metallischer Geschmack - Verwaschene Sprache - Tinnitus - Sehstörungen - Schwindelgefühl - Muskelzittern - Neurotoxizität: - Zunächst Somnolenz oder Unruhe - Dann präkonvulsive Warnzeichen - Danach generalisierte Krampfanfälle - Danach Zentrale Sympatikolyse, Koma, Apnoe, Kammerflimmern oder Asystolie - Daher schon beim Auftreten von präkonvulsiven Warnzeichen reagieren! - Kardiale Toxizität: - Herzrhythmusstörungen ### Maximaldosis der LA: - {ref}`Lidocain ` 3-4 mg / kg (300 mg), mit Adrenalin 7 mg / kg - {ref}`Bupivacain ` 2 mg / kg (150 mg), oder 30 mg/h kontinuierlich, mit Adrenalin 2-3 mg / kg - {ref}`Ropivacain ` 3-4 mg / kg (250 mg), oder 37,5 mg/h - {ref}`Prilocain ` 5-6 mg / kg (400 mg), mit Adrenalin 8-9 mg / kg (600 mg) :::{index} single: Intoxikation; Lokalanästhetika ::: :::{index} single: Lipidinfusion; Lokalanästhetika-Intoxikation ::: :::{index} single: Lipid Rescue®; Lokalanästhetika-Intoxikation ::: ## Lokalanästhetika-Intoxikation - Prodromal Stadium mit ZNS Erregung - - Präkonvulsiv mit ZNS Dämpfung - - Konvulsivstadium - - ZNS-Depression mit Koma und kardiale Probleme. (max. nach 15-40min) Prophylaxe der LA-Intoxikation: negative Testdosis (Adrenalin-Zusatz, HF-Anstieg?), fraktionierte Injektion mit Aspiration, Überwachung der Vitalparameter, gezielte Wahl von LA, Dosis und Konzentration, exakte Technik/Sonographie, Equipment für Notfall bereit halten. Benzodiazepine für Patientenkomfort: Vorteil: antikonvulsiv; Nachteil: Initialsymptome werden verschleiert, keine sichere Kommunikation möglich. Kardiovaskuläre Auswirkung der toxischen LA-Konzentration: - Phase I: Hypertension, Tachykardie, zentrale Exzitation - Phase II: hohe T-Welle, zunehmender R-Verlust, Myokarddepression mit hochgradiger Einschränkung der Myokardkontraktiliät. Bupivacain blockiert sehr schnell, hoch toxisch! - Phase III: Bradykardie, AV-Block, ventrikuläre Dysarrhythmie, profunde Hypotension Therapie: Injektion unterbrechen sofort, Hyperventilation, Sauerstoff + Atropin, pass. SM bei Bradykardie oder höhergradigen AV-Block, Kreislaufstabilisierung (Ephedrin, Phenylephrin), Sedacoron bei VT, ev. Adrenalin 0,2-0,3 mg iv. bei Bradykardie mit massiver Kardiodepression. 100 ml Intralipid 20 % Gabe, wiederholt bis KRL stabil. CPR bei Kreislaufstillstand (Blockade der Na- Kanäle), frühzeitig HLM, LUCAS erwägen. Therapie toxischer ZNS-Symptome: - Injektion abbrechen, auch bei Verdacht. - Hyperventilation (= resp. Alkalose, dh. weniger LA kann ins ZNS, und in die Herzmuskelzelle eintreten) + Sauerstoffgabe - Benzodiazepine: Krampfprophylaxe mit z.B. Dormicum 2-3 mg iv. - Therapie der Krämpfe (Thiopental) - Beatmung/Hyperventilation, ev. Intubation - 100 ml Intralipid 20 %, wiederholen bis stabiler KRL - Ev. Lidocain 100-200 mg bei Bupivacain-Intoxikation - Prolongierte CPR, ev. HLM, LUCAS - Antiepileptika - Allgemeinnarkose - Lipidinfusion Lipid Rescue®: Bolus Intralipid 20 % 100 ml sofort und ev. wiederholen; in der Lipidphase soll mehr Bupivacain gebunden werden, vermehrt NO gebildet, und der Bupivacain-Transport in die Myokardzelle gehemmt werden. Propofol ist als Ersatz NICHT geeignet! - Azidoseprophylaxe - Elektrolytausgleich - Kreislaufunterstützung - Katecholaminzufuhr - Reanimation :::{todo} {issue}`54` Integration des Aust-Skriptums Nebenwirkungen: Kontraindikationen: Überempfindlichkeit, Schock, Hypovolämie, Gerinnungsstörungen, lokale Entzündung, Sepsis. Folgende Formen der Regionalanästhesie gibt es: - Oberflächenanästhesie - Infiltrationsanästhesie - periphere Nervenblockade - rückenmarksnahe Nervenblockade Wirkung der LA = Reversible Unterbrechung der Nervenleitgeschwindigkeit. Nur die ungeladene Form kann die Lipidmembran passieren. Die Wirkung entfaltet die geladene Form. Nur 2-5 % des LA blockieren den Nerv. Der Rest geht systemisch verloren. Isobar = gleiche Dichte wie Liquor cerebralis, hyperbar = höhere Dichte als Liquor, dh. steigen auf bzw. sinken ab nach der Injektion (in Rückenlage Ausbreitung bis Th3-Th6, Sattelblock/einseitige SPA). Radialblock : LA-Diffusion von außen nach innen (Aufsteigen der SPA-Wirkung von den Zehen zur Hüfte) Differentialblock : BIER-Block : i.v.-Regionalanästhesie Wirkdauer : WD ist abhängig von der Proteinbindung = langsame Freisetzung, lange Wirkdauer. Verlängerung durch Adrenalin, Clonidin und Dexamethason möglich. Die Halbwertszeit beschreibt den Konzentrationsverlauf im Plasma, und ist nicht gleichzusetzen mit der WD. Bupivacain 1,5-8h, Prilocain 1-3h, Ropivacain 3-6h, Mepivacain 1,5-3h Wirkstärke ist abhängig von der Lipidlöslichkeit = hohe Potenz, aber auch hohe Toxizität. Bsp. Bupivacain \> Ropivacain \> Lidocain \> Procain. Anschlagzeit ist abhängig vom pKa. (pKa = pH bei dem 50 % des LA ionisiert vorliegen) dh. niedriger pKa = rasche Wirkung. Mepivacain 7,6 \< Bupivacain 8,1; Wirkungseintritt steigern durch Erwärmen des LA oder Alkalisierung (+ NaBic, schaffe künstlich alkalisches Umfeld) Azidose erhöht Kationen-Konzentration mit viel freier/toxischer LA-Konzentration, senkt Proteinbindung, Gefahr der intrazellulären Anreicherung mit LA. Hypoxie erhöht daher die Toxizität! :::