--- status: final --- :::{index} single: Pharmakokinetik ::: (Pharmakokinetik)= # Pharmakokinetik :::{admonition} tl;dr Pharmakokinetik : Absorption in die systemische Zirkulation + Verteilung im Körper Umverteilung, Biotransformation und Elimination/Clearance Siehe {numref}`Pharmakokinetik` {ref}`Pharmakokinetik` Sie beschäftigt sich mit der Frage „Was geschieht mit dem Wirkstoff durch den Körper“? Pharmakokinetik beobachtet den Weg des Arzneimittels von der Aufnahme bis zur Ausscheidung aus dem Körper. Von Interesse ist das „Schicksal“ des Arzneistoffs im Organismus, genauer die Konzentrationsänderungen des Wirkstoffs in Abhängigkeit von der Zeit. Fragen wie „wo und wie rasch wird ein Arzneistoff im Organismus verteilt“ oder „wo und in welcher Form wird der Arzneistoff wieder aus dem Organismus ausgeschieden“ werden behandelt. Fragen nach der Bindung von Arzneistoffen an Körpereiweiß (Plasmaproteinbindung), Verteilung des Arzneistoffs in unterschiedlichen Geweben etc. sowie die Frage nach der optimalen Verabreichung eines Pharmakons können durch pharmakokinetische Untersuchungen beantwortet werden. Pharmakodynamik : Pharmakologischer Effekt am Wirkort Sie beschäftigt sich mit der Frage „Was geschieht im Körper durch den Wirkstoff“? Pharmakodynamik beschreibt die Wirkungen des Arzneistoffs im Körper: „wo wie und warum kommt es zu einer Wirkung“. Untersucht werden hier vor allem Wirkmechanismen, Interaktionen von Arzneistoffen mit Rezeptoren, Enzymen, Ionenkanälen etc. Beachtung findet hierbei auch immer die eingesetzte Dosis des Arzneistoffs. Aus der Kenntnis des/der Wirkmechanismus/-mechanismen sind auch mögliche Nebenwirkungen des Arzneimittels zum Teil ableitbar. Bioverfügbarkeit : Menge eines Medikaments das die systeme Zirkulation erreicht - Menge des applizierten Medikaments Dh. 25 % Bioverfügbarkeit = 25 % des oralen Medikaments muss für die gleiche Dosierung iv gegeben werden! Extraktionsrate : Menge die Extrahiert wird bevor das System erreicht wird. Eliminationshalbwertszeit (HWZ) : Zeit, die benötigt wird, um die Substanzkonzentration um 50 % zu reduzieren. ::: :::{margin} Pharmakokinetik Alles, was der Organismus mit dem Pharmakon macht ::: Die Pharmakokinetik umfasst alles, *was der Organismus mit dem Pharmakon macht*. Dabei spielt auch die Umverteilung in die einzelnen Kompartimente eine große Rolle. Lipophile Substanzen, kleine Molekulargewichtsklassen und geringer Eiweißbindung ermöglichen eine raschere Verteilung. Lipophile Medikamente verteilen sich bei Adipösen Patienten schneller. Wasserlösliche Medikamente verteilen sich bei Kindern, jüngern und schlanken Patienten schneller. ## Verteilung :::{margin} Verteilung - Molekülgröße - Ionisierungsgrad - Lipidlöslichkeit - Proteinbindung im Plasma - Bindung an Gewebsproteine ::: Die **Verteilung** von Arzneistoffen im Organismus wird durch mehrere physikalisch-chemische und biologische Eigenschaften beeinflusst. Eine wichtige Rolle spielt die **Molekülgröße**: Kleine Moleküle können biologische Membranen leichter durchdringen und verteilen sich daher schneller im Gewebe, während große Moleküle eher im intravasalen Raum verbleiben. Auch der **Ionisierungsgrad** eines Stoffes ist entscheidend. Nicht-ionisierte Moleküle passieren Membranen deutlich besser als ionisierte, sodass der pH-Wert, welcher den Ionisierungsgrad beeinflussen kann, in den verschiedenen Kompartimenten die Verteilung beeinflusst. Die **Lipidlöslichkeit** ist ein weiterer Schlüsselfaktor: *Lipophile* Substanzen *durchdringen* Zellmembranen besonders gut und reichern sich bevorzugt in *fettreichen Geweben* an, während *hydrophile* Stoffe stärker im *Plasma* oder in *wässrigen Kompartimenten* verbleiben. Darüber hinaus ist die **Proteinbindung im Plasma** von großer Bedeutung. Stoffe, die *stark an Plasmaproteine gebunden* sind, stehen *nur in begrenztem Umfang in freier*, pharmakologisch aktiver Form zur Verfügung und bleiben *länger im Gefäßsystem*. Schließlich kann auch die **Bindung an Gewebsproteine** die Verteilung beeinflussen. Substanzen, die fest im Gewebe gebunden werden, können dort als *Depot* wirken und so die Pharmakokinetik nachhaltig verändern. :::{margin} Bioverfügbarkeit Anteil, der in die systemische Zirkulation gelangt ::: Unter **Bioverfügbarkeit** versteht man den Anteil, der in die systemische Zirkulation gelangt; z. B. die *orale Bioverfügbarkeit*: :::{math} :name: EQ-orale-Bioverfuegbarkeit {\rm orale Bioverfügbarkeit} = \frac{\rm AUC_{\rm oral}}{\rm AUC_{\rm intravenös}} ::: :::{margin} Verteilungsvolumen Virtueller Raum, in dem sich das Arzneimittel verteilt ::: Das **Verteilungsvolumen** beschreibt einen *virtuellen Raum*, in dem sich das Arzneimittel verteilt. :::{margin} Kompartimentmodell Vereinfachtes Modell, mit dem die Verteilung und Elimination von Arzneistoffen im Körper beschrieben wird - Einkompartimentmodell - Zweikompartimentmodell - Mehrkompartimentmodelle ::: Das **Kompartimentmodell** ist ein vereinfachtes mathematisches Modell, mit dem die Verteilung und Elimination von Arzneistoffen im Körper beschrieben wird. Da der menschliche Organismus sehr komplex ist, werden die verschiedenen Gewebe und Organe zu sogenannten *Kompartimenten* zusammengefasst. Ein Kompartiment entspricht dabei nicht einem einzelnen anatomischen Organ, sondern einem Bereich, in dem sich ein Wirkstoff gleichmäßig verteilt und in dem die Konzentration als einheitlich angenommen wird. Typische Modelle: - **Einkompartimentmodell**: Der gesamte Körper wird als ein einheitliches Kompartiment betrachtet. Nach der Verabreichung verteilt sich der Wirkstoff sofort gleichmäßig und wird anschließend eliminiert. → Modell für Substanzen mit schneller, homogener Verteilung. - **Zweikompartimentmodell**: Unterscheidung in ein **zentrales Kompartiment** (Blut, gut durchblutete Organe wie Herz, Leber, Niere) und ein **peripheres Kompartiment** (Muskel, Fettgewebe). Der Wirkstoff verteilt sich zunächst schnell im zentralen Kompartiment und danach langsamer in das periphere. → Modell für Substanzen mit zweiphasigem Konzentrationsverlauf (Verteilungs- und Eliminationsphase). - **Mehrkompartimentmodelle**: Erweiterungen, die komplexere Verteilungsprozesse berücksichtigen, z. B. mehrere periphere Kompartimente. Kompartimentmodelle helfen, die **Kinetik von Arzneistoffen** zu verstehen und vorherzusagen, insbesondere: - Verteilungsvolumen - Halbwertszeit - Plasmakonzentrationsverläufe nach Ein- oder Mehrfachgabe Kurz gesagt: Das Kompartimentmodell ist ein *theoretisches Hilfsmittel*, um die *Bewegung von Wirkstoffen im Körper* *einfach* zu beschreiben, damit es auch ein *durchschnittlicher Anästhesist* versteht: > `"Propofol → lipophil → reichert sich im Fettgewebe an → wenn dick → braucht länger zum Aufwachen!"` :::{todo} {issue}`37` GRAFIK: Kompartmentmodell ::: **Eigenschaften die Verteilung beeinflussen** - Molekülgröße - Ionisierungsgrad - Lipidlöslichkeit - Proteinbindung im Plasma - Bindung an Gewebsproteine ## Elimination Medikamente werden vor allem über Leber, Niere und Lunge ausgeschieden (+ GI-trakt, Schweiß, Milchdrüsen) :::{margin} Plasmaclearence Plasmavolumen, welches pro Zeiteinheit durch Biotransformation oder Elimination befreit wird ::: Die Plasmaclearence ist jenes Plasmavolumen, welches pro Zeiteinheit durch Biotransformation oder Elimination befreit wird. :::{margin} Plasmahalbwertszeit, Eliminationshalbwertszeit (HWZ, $t_{\frac{1}{2}}$) Zeit in der Hälfte des Ausgangswertes erreicht ist, hängt von *Clearence* und *Verteilungsvolumen* ab. ::: Die **Plasmahalbwertszeit** bzw. Eliminationshalbwertszeit (*HWZ*, $t_{\frac{1}{2}}$) ist jene Zeit in der die Hälfte des Ausgangswertes erreicht ist, d.h. um die Substanzkonzentration um 50 % zu reduzieren. Sie hängt von der *Clearence* und dem *Verteilungsvolumen* ab :::{math} :name: EQ-Plasmahalbwertszeit {\rm Halbwertszeit}=\frac{\ln{2} \times {\rm Verteilungsvolumen}}{{\rm Clearence}} ::: Für die *Eliminiations-HWS* gilt, dass mehr als 4—5 HWZ abgewartet werden müssen, bis mehr als 93 % einer Substanz ausgeschieden sind. Die HWZ kann aufgrund eines höheren Verteilungsvolumen (Schwangerschaft, Kind, Adipositas) oder verminderter Elimination/Clearance (hohes Alter, Leberinsuffizienz, Niereninsuffizienz, Wechselwirkungen) erhöht sein. Nach repetitiven Gaben akkumulieren Medikamente bis ein **steady state** (nach 3 bis 5 HWZ)vorliegt. Zum angemessenen intravenösen Regime muss eine Zielkonzentration und eine loading dose und eine Erhaltungsdosis berechnet werden. ## Dosis :::{margin} Initialdosis Anfangsdosis, die einen initial wirksamen Spiegel herstellt ::: Die **Initialdosis** (*Loading Dose*) ist eine höhere Anfangsdosis, die rasch eine therapeutisch wirksame Konzentration im Blut oder am Wirkort herstellt. Sie wird besonders bei Wirkstoffen mit *langer Halbwertszeit* verwendet, wenn der Wirkspiegel mit alleiniger Erhaltungsdosis zu langsam erreicht würde. :::{math} {\rm Initialdosis} = {\rm Zielkonzentration} \times {\rm Verteilungsvolumen} ::: ${\rm Initialdosis}=\frac{{\rm Plasmavolumen} \times {\rm Verteilungsvolumen}}{{\rm Bioverfügbarkeit}}$ :::{margin} Erhaltungsdosis Dosis, die den Spiegel aufrecht erhält, abhängig von der Clearence ::: Die **Erhaltungsdosis** (*Maintenance Dose*) ist die regelmäßig verabreichte Dosis, die den erreichten Wirkspiegel aufrechterhält. Sie kompensiert die *Elimination* des Wirkstoffs und stellt das Gleichgewicht zwischen Zufuhr und Abbau her. :::{math} {\rm Erhaltungsdosis} = {\rm Zielkonzentration} \times {\rm Clearence} \times {\rm Dosierungsintervall} ::: … ist abhängig von der Clearence: $\frac{{\rm Halbwertszeit}}{{\rm Zeit}}={\rm Plasmakonzentration} \times {\rm Clearence}$ Affinität : der Grad mit dem eine Substanz sich bei einer bestimmten Konzentration an einen Rezeptor bindet. Wirksamkeit : Abhängigkeit der Wirkung von der Dosis bzw. Konzentration. (Dosis/Wirkungskurve) Toleranz : Maß für die aktuelle Empfindlichkeit des Organismus gegenüber einer Substanz. Tachyphylaxie : zunehmender Wirkungsverlust bei mehrfacher Gabe in kurzen Zeitabständen z.B. Opiate,.. Proteinbindung : alpha1-Glykoprotein bindet basische Medikamente (z.B. Propofol, LA,...) und Albumin bindet sauere Medikamente (z.B. Benzodiazepine, Thiopental,...). Diffusionsgeschwindigkeit : Die Diffusionsgeschwindigkeit ist abhängig von der Fläche, vom Konzentrationsgradienten, Membrandicke, Molekülgröße und Lipophilie. (**Fick´sches** Diffusionsgesetz D = P x A x ∆C) Membrantransporte : - Passive Transporte entlang eines Konzentrationsgradienten mit Sättigungskinetik - Aktive Transporte entgegen eines Gradienten unter ATP-Verbrauch.