--- status: final --- :::{index} single: Opioid ::: :::{index} single: Opiat ::: :::{index} pair: Opioid; Analgesie ::: (Opiate)= # Opiate Als *Opiate* im engeren Sinn werden die im Opium natürlich vorkommenden Alkaloide (z. B. Morphin, Codein) bezeichnet. *Opioide* ist der Oberbegriff für alle natürlichen, halb- und vollsynthetischen sowie körpereigenen Substanzen mit Wirkung an Opioidrezeptoren. Zu den körpereigenen Opioidpeptiden zählen β-Endorphin, die Enkephaline und die Dynorphine. Opioide besitzen eine stark *analgetische Wirkung* und können dosisabhängig auch zu Sedierung und Bewusstseinstrübung führen. Eine sichere Hypnose bzw. Bewusstlosigkeit ist durch Opioide allein jedoch nicht gewährleistet. Im Rahmen einer Allgemeinanästhesie werden sie daher zur Analgesie mit einem Hypnotikum kombiniert und senken dabei den Bedarf an Hypnotika bzw. Inhalationsanästhetika. :::{figure} ../../../Submodules/3134-medical-picture-collection/Gabriel-Sebastian/Anaesthesia/IMG_132141.000800px.jpg :width: 50% Miosis unter Opioidwirkung ::: Unerwünschte Wirkungen : Zu den (manchmal) unerwünschten Wirkungen der Opioide zählen insbesondere **Atemdepression**, *Sedierung*, *Übelkeit* und Erbrechen, *Miosis*, *Obstipation*, sowie Harnverhalt, Pruritus und dosisabhängig Muskelrigidität. Weitere Effekte sind Spasmen der Gallenwege (Sphincter Oddi), eine Histaminfreisetzung (v. a. bei Morphin und Pethidin), Toleranzentwicklung, körperliche Abhängigkeit und eine opioidinduzierte *Hyperalgesie*. Viele in der Anästhesie verwendete Opioide besitzen nur *geringe direkte kardiovaskuläre Effekte*. Bradykardie und eine Verminderung des Sympathikotonus können jedoch auftreten. Eine {emph}`Muskelrigidität` von Thorax- und Bauchdecke tritt vor allem bei rascher Bolusgabe hochpotenter Opioide (Fentanyl, Sufentanil, Alfentanil, Remifentanil) auf und kann die Maskenbeatmung erheblich erschweren. Vorbeugend wird langsam injiziert; therapeutisch kommen {ref}`Muskelrelaxantien ` oder Naloxon in Frage. :::{index} single: Opioidrezeptor ::: :::{index} single: μ-Rezeptor ::: :::{index} single: κ-Rezeptor ::: :::{index} single: δ-Rezeptor ::: ## Opioidrezeptoren Für die klinischen Wirkungen der Opioide sind insbesondere drei Gruppen von Opioidrezeptoren von Bedeutung. {strong}`μ-, κ- und δ-Rezeptoren` sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (Gi/o). Ihre Aktivierung hemmt die Adenylylcyclase, öffnet K⁺-Kanäle und schließt spannungsabhängige Ca²⁺-Kanäle. Dadurch werden Neurone hyperpolarisiert und die Freisetzung erregender Neurotransmitter (z. B. Substanz P, Glutamat) wird vermindert. :::{list-table} Opioidrezeptoren und ihre wichtigsten Wirkungen :header-rows: 1 :stub-columns: 1 :widths: 8 32 60 :name: Tab-Opioidrezeptoren * - Rezeptor - Wichtige Lokalisation - Wesentliche Wirkungen * - μ - - Gehirn - Hirnstamm - Rückenmark - periphere sensorische Neurone - Gastrointestinaltrakt - - ausgeprägte supraspinale und spinale Analgesie - Atemdepression - Sedierung - Euphorie - Miosis - Bradykardie - Übelkeit und Erbrechen - Pruritus - Muskelrigidität - verminderte gastrointestinale Motilität und Obstipation - Harnverhalt - Toleranzentwicklung - körperliche Abhängigkeit * - κ - - Gehirn - Rückenmark - periphere sensorische Neurone - - Analgesie, insbesondere auch auf spinaler Ebene - Sedierung - Dysphorie - Miosis - psychotomimetische Effekte möglich - Diurese durch Hemmung der Vasopressinfreisetzung * - δ - - Gehirn - Rückenmark - periphere sensorische Neurone - - Beteiligung an spinaler und supraspinaler Analgesie - Modulation emotionaler und affektiver Reaktionen - Beteiligung an Toleranzentwicklung und körperlicher Abhängigkeit - Modulation der μ-Rezeptor-vermittelten Analgesie ::: Opioide unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Affinität und intrinsischen Aktivität an diesen Rezeptoren. Daraus ergeben sich unterschiedliche pharmakologische Wirkprofile. Klinisch können unter anderem - volle Agonisten, - Partialagonisten, - gemischte Agonisten/Antagonisten und - Antagonisten unterschieden werden. :::{list-table} Opioide – näherungsweise geordnet nach analgetischer Potenz :header-rows: 1 * - Wirkstoff - Handelsname(n) - Wirkprinzip * - {ref}`Sufentanil ` - Sufenta® - voller μ-Agonist * - {ref}`Remifentanil ` - Ultiva® - voller μ-Agonist * - {ref}`Fentanyl ` - Fentanyl Janssen®, Durogesic®, Fentoron® - voller μ-Agonist * - Buprenorphin - Temgesic®, Transtec®, Subutex® - partieller μ-Agonist * - Alfentanil - Rapifen® - voller μ-Agonist * - Levomethadon - L-Polamidon® - voller μ-Agonist * - {ref}`Morphin ` - Compensan®, Vendal®, Modiscop® - voller μ-Agonist * - {ref}`Piritramid ` - Dipidolor® - voller μ-Agonist * - {ref}`Nalbuphin ` - Nubain® - κ-Agonist, μ-Antagonist * - Pentazocin - Fortral® - κ-Agonist mit antagonistischen bzw. partiell agonistischen Wirkungen am μ-Rezeptor * - Dihydrocodein - DHC Mundipharma®, Codidol®, Dehace® - μ-Agonist * - {ref}`Pethidin ` - Dolantin®, Alodan® - μ-Agonist * - {ref}`Tramadol ` - Tramal®, Adamon®, Dolol®, Zaldiar® - schwacher μ-Agonist sowie Hemmung der Noradrenalin- und Serotonin-Wiederaufnahme * - {ref}`Naloxon ` - Narcanti® - Antagonist * - Naltrexon - Nemexin®, Revia®, Ethylex®, Dependex® - Antagonist ::: :::{note} Eine starre Reihung nach "analgetischer Potenz" ist nur als Orientierung sinnvoll. Die relative Potenz hängt unter anderem von Applikationsweg, Endpunkt und klinischer Situation ab. Als grobe Orientierungswerte (i. v., Morphin = 1) gelten für Fentanyl etwa 100, für Sufentanil etwa 500–1000, für Piritramid etwa 0,7 und für Pethidin etwa 0,1. Remifentanil besitzt beispielsweise eine sehr hohe klinische Potenz, seine außergewöhnlich kurze Wirkdauer wird jedoch vor allem durch seine rasche Metabolisierung durch unspezifische Blut- und Gewebeesterasen bestimmt, und kann dadurch eine Hyperalgesie im Sinne eines Rebound-Effekts verursachen. ::: :::{index} pair: Opioid; Agonist ::: ## Reine Agonisten Reine bzw. volle Opioidagonisten entfalten ihre klinisch wesentlichen Wirkungen überwiegend über den μ-Rezeptor. Dazu gehören insbesondere Analgesie, Atemdepression, Sedierung bzw. Euphorie, Miosis, Obstipation, Toleranz und körperliche Abhängigkeit. Im Folgenden werden die Charakteristika der einzelnen Medikamente aufgezeigt. Morphin (Compensan®, Vendal®, Modiscop®) : {index}` ` {index}` ` {index}` ` {index}` ` - Vergleichssubstanz für die analgetische Potenz vieler Opioide - Wirkungen: - Analgesie - Sedierung - Übelkeit und Erbrechen - antitussive Wirkung - Atemdepression - Miosis - Euphorie - Toleranz und Abhängigkeit - zentrale Sympatholyse - Wirkmaximum nach i. v.-Gabe erst nach etwa 15–20 min (geringe Lipophilie), Wirkdauer etwa 3–4 h - Histaminfreisetzung mit möglicher Hypotonie, Pruritus und Bronchospasmus - der aktive Metabolit Morphin-6-Glucuronid wird renal eliminiert und kumuliert bei Niereninsuffizienz (verlängerte Wirkung, Atemdepression) - bei rascher bzw. hoch dosierter i. v.-Gabe kann Muskelrigidität auftreten - Hyperkapnie infolge einer Atemdepression kann den intrakraniellen Druck erhöhen - Trias der Opioidintoxikation: - Atemdepression - Bewusstseinsstörung bis Koma - Miosis (nicht obligat, sie kann z. B. bei ausgeprägter Hypoxie, Pethidin oder Mischintoxikationen fehlen) Heroin : {index}` ` - Diacetylmorphin, lipophiles Prodrug des Morphins (Metabolisierung zu 6-Monoacetylmorphin und Morphin) - sehr rascher Wirkungseintritt, da die Blut-Hirn-Schranke schneller überwunden wird als bei Morphin - hohes Abhängigkeitspotential Fentanyl (Fentanyl Janssen®, Durogesic®, Fentoron®) : {index}` ` - Analgetikum in Anästhesie und Intensivmedizin - Potenz etwa 100-fach höher als Morphin - rascher Wirkungseintritt (etwa 2–5 min), Wirkdauer nach Einzeldosis etwa 30–60 min (Umverteilung) - Gefahr der Kumulation bei wiederholter bzw. längerer Gabe mit deutlich verlängerter Wirkdauer - Abbau hepatisch (CYP3A4) Alfentanil (Rapifen®) : {index}` ` {index}` ` - sehr rascher Wirkungseintritt (etwa 1–2 min) und kurze Wirkdauer (etwa 10–20 min) - deutlich geringere Potenz als Fentanyl (etwa ein Fünftel bis ein Zehntel) - geeignet als Bolus vor kurzen, schmerzhaften Stimuli (z. B. Intubation) - Abbau hepatisch (CYP3A4); Wirkdauer bei Leberfunktionsstörung und unter CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Erythromycin, Azol-Antimykotika) verlängert Sufentanil (Sufenta®) : {index}` ` {index}` ` - etwa 5–10-fach potenter als Fentanyl - hohe Lipophilie; bei längerer Infusion geringere Kumulationsneigung als Fentanyl - hämodynamisch weitgehend stabil - auch epidurale bzw. intrathekale Anwendung möglich Remifentanil (Ultiva®) : {index}` ` {index}` ` - Abbau durch unspezifische Blut- und Gewebeesterasen, unabhängig von Leber- und Nierenfunktion - kontextsensitive Halbwertszeit von etwa 3–4 min, unabhängig von der Infusionsdauer, daher keine Kumulation - die Analgesie klingt nach Ende der Zufuhr sehr rasch ab; ein länger wirksames Analgetikum muss rechtzeitig vor Ende der Zufuhr gegeben werden - Bradykardie und Hypotonie sowie Muskelrigidität bei Bolusgabe - nicht für die epidurale bzw. intrathekale Anwendung geeignet (Glycin in der Formulierung) Levomethadon (L-Polamidon®) : {index}` ` - lang wirksamer μ-Opioidrezeptor-Agonist - wird unter anderem zur Opioid-Substitutionstherapie eingesetzt - aufgrund der langen Wirkdauer tritt eine Entzugssymptomatik gegenüber kurzwirksamen Opioiden typischerweise verzögert auf - Verlängerung der QT-Zeit möglich Piritramid (Dipidolor®) : {index}` ` {index}` ` - lang wirksames Opioid - klinische Wirkdauer etwa 4–6 h, individuell auch länger - analgetische Potenz etwas geringer als Morphin (etwa 0,7) - geringe Histaminfreisetzung und geringe kardiovaskuläre Wirkungen, keine relevanten aktiven Metaboliten - häufig eingesetztes Opioid der postoperativen Schmerztherapie (i. v.-Titration, PCA-Pumpen) Pethidin (Dolantin®, Alodan®) : {index}` ` - bessere orale Bioverfügbarkeit als Morphin - relativ kurze Wirkdauer, etwa 2–4 h - aktiver Metabolit Norpethidin mit neurotoxischem Potential (Krampfanfälle), Kumulation besonders bei Niereninsuffizienz - Kontraindikation: MAO-Hemmer (Gefahr eines lebensbedrohlichen Serotoninsyndroms) - anticholinerge Wirkung, dadurch Tachykardie und Mydriasis möglich - in niedriger Dosierung zur Therapie von postoperativem Kältezittern gebräuchlich Tramadol (Tramal®, Adamon®, Dolol®, Zaldiar®) : {index}` ` - schwächer analgetisch wirksam als klassische hochpotente μ-Opioidagonisten - schwache agonistische Wirkung am μ-Rezeptor - zusätzliche Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin - Prodrug: die μ-agonistische Wirkung beruht wesentlich auf dem Metaboliten O-Desmethyltramadol (CYP2D6, genetisch variabel) - Absenkung der Krampfschwelle - Naloxon antagonisiert nur den opioidergen Anteil der Wirkung - Kombination mit anderen Opioiden grundsätzlich möglich - Cave: serotonerge Arzneimittel aufgrund des Risikos eines Serotoninsyndroms Dihydrocodein (DHC Mundipharma®, Codidol®, Dehace®) : {index}` ` - ausgeprägter antitussiver Effekt - nur schwach analgetisch wirksam, obstipierend :::{index} pair: Opioid; gemischter Agonist-Antagonist ::: ## Gemischte Agonisten / Antagonisten Gemischte Agonisten/Antagonisten wirken an verschiedenen Opioidrezeptoren unterschiedlich. Klassische Vertreter wie Nalbuphin wirken agonistisch am κ-Rezeptor und antagonistisch am μ-Rezeptor. Dadurch können Analgesie und Sedierung erreicht werden, während die μ-vermittelten Wirkungen gegenüber vollen μ-Agonisten begrenzt sind. Über den κ-Rezeptor können Dysphorie und psychotomimetische Effekte auftreten. Bei steigender Dosierung tritt bei verschiedenen Vertretern ein {strong}`Ceiling-Effekt` auf. Ab einer bestimmten Dosis kommt es insbesondere zu keiner proportionalen weiteren Zunahme der Atemdepression; auch die Analgesie kann einen Ceiling-Effekt zeigen. Bei Patienten unter Therapie mit vollen μ-Agonisten können μ-antagonistische Eigenschaften die Opioidwirkung abschwächen und bei körperlicher Abhängigkeit ein Entzugssyndrom auslösen. Nalbuphin (Nubain®) : {index}` ` {index}` ` - analgetische Potenz etwa wie Morphin - Ceiling-Effekt insbesondere hinsichtlich der Atemdepression - kann bei Patienten unter vollen μ-Agonisten deren Wirkung teilweise antagonisieren (Cave Entzugssyndrom) - wird gelegentlich zur Behandlung opioidbedingter Nebenwirkungen (z. B. Pruritus) eingesetzt Pentazocin (Fortral®) : {index}` ` {index}` ` - κ-Agonist mit antagonistischen bzw. partiell agonistischen Wirkungen am μ-Rezeptor - psychotomimetische Effekte (Dysphorie, Halluzinationen) häufiger als bei reinen μ-Agonisten - Anstieg von Herzfrequenz, Blutdruck und Herzarbeit, daher bei Myokardinfarkt ungeeignet - Ceiling-Effekt :::{index} pair: Opioid; Partialagonist ::: ## Partialagonisten Partialagonisten erreichen auch bei vollständiger Rezeptorbesetzung eine geringere intrinsische Aktivität als volle Agonisten. Ihre maximale Wirkung liegt daher unter der eines vollen Agonisten. Buprenorphin (Temgesic®, Transtec®, Subutex®) : {index}` ` Partieller μ-Opioidrezeptor-Agonist mit sehr hoher Affinität zum μ-Rezeptor. Wirkungen sind unter anderem: - Analgesie - Atemdepression - Sedierung - körperliche Abhängigkeit Besonderheiten: - ausgeprägter First-Pass-Metabolismus; daher insbesondere sublinguale, buccale, transdermale oder parenterale Anwendung - lange Wirkdauer aufgrund langsamer Dissoziation vom μ-Rezeptor - Ceiling-Effekt insbesondere hinsichtlich der Atemdepression - kann aufgrund der hohen Rezeptoraffinität volle μ-Agonisten vom Rezeptor verdrängen und dadurch bei opioidabhängigen Patienten ein Entzugssyndrom auslösen - eine Antagonisierung mit Naloxon ist möglich, kann jedoch aufgrund der hohen Rezeptoraffinität von Buprenorphin höhere bzw. wiederholte Naloxondosen und eine längere Überwachung erfordern - bei Patienten unter Buprenorphin-Dauertherapie wird die Therapie perioperativ in der Regel fortgeführt; zusätzliche volle μ-Agonisten müssen wegen der Rezeptorbesetzung oft höher dosiert werden :::{index} single: Atemdepression ::: :::{index} pair: Opioid; Atemdepression ::: ## Opioidbedingte Atemdepression Die {strong}`Atemdepression` ist die klinisch gefährlichste unerwünschte Wirkung der Opioide. Sie beruht auf einer μ-Rezeptor-vermittelten Hemmung der atemrhythmusgenerierenden Neurone im Hirnstamm und einer verminderten Empfindlichkeit der Chemorezeptoren gegenüber CO₂. Typisch sind zunächst eine verminderte Atemfrequenz und ein unregelmäßiges Atemmuster, bei höherer Dosierung eine Apnoe. Die Patienten atmen oft noch auf Aufforderung, fallen ohne Stimulation jedoch wieder in eine Hypoventilation zurück. Die Sauerstoffsättigung kann unter Sauerstoffgabe lange normal bleiben, obwohl bereits eine ausgeprägte Hypoventilation mit {strong}`Hyperkapnie` besteht; ein Kapnographiemonitoring erkennt sie früher als die Pulsoxymetrie. Das Risiko ist erhöht bei - höherem Alter, - Kombination mit anderen zentral dämpfenden Substanzen (z. B. Benzodiazepine, Propofol, Alkohol, Gabapentinoide), - obstruktivem Schlafapnoe-Syndrom und Adipositas, - Nieren- und Leberfunktionsstörung (verlängerte Elimination bzw. Kumulation aktiver Metaboliten), - fehlender Opioidgewöhnung und - pulmonalen Vorerkrankungen. Therapeutisch stehen Stimulation, Sauerstoffgabe, Atemwegssicherung und assistierte Beatmung im Vordergrund. Bei ausgeprägter Atemdepression wird zusätzlich Naloxon titrierend gegeben (siehe {ref}`Opioidantagonisten`), jedoch muss bedacht werden, dass Naloxon mitunter eine kürzere Wirkdauer als das jeweilige Opiat besitzt und daher der Patient wieder in eine Atemdepression zurückfallen kann. :::{index} single: Opioidtoleranz ::: :::{index} single: Opioidentzug ::: :::{index} single: opioidinduzierte Hyperalgesie ::: ## Toleranz, Abhängigkeit und Hyperalgesie Toleranz : Nachlassende Wirkung bei gleicher Dosis bzw. Notwendigkeit einer Dosissteigerung für denselben Effekt. Sie entwickelt sich für Analgesie, Sedierung und Atemdepression, kaum jedoch für Miosis und Obstipation. Körperliche Abhängigkeit : Adaptation des Organismus an die dauerhafte Anwesenheit des Opioids. Bei abruptem Absetzen oder Gabe eines Antagonisten (auch eines gemischten Agonisten/Antagonisten oder Partialagonisten) kann ein Entzugssyndrom auftreten. Typisch sind Unruhe, Schwitzen, Tachykardie, Mydriasis, Gänsehaut, Rhinorrhoe, Gähnen, Muskelschmerzen, Diarrhoe sowie Übelkeit und Erbrechen. Der Beginn ist bei kurz wirksamen Opioiden früher als bei lang wirksamen (z. B. Methadon). Körperliche Abhängigkeit ist nicht mit einer Opioidgebrauchsstörung (Sucht) gleichzusetzen, sie kann bei jeder längeren Opioidtherapie auftreten. Bei Patienten in Substitutionstherapie wird diese perioperativ in der Regel fortgeführt und zusätzlich analgetisch behandelt. Opioidinduzierte Hyperalgesie : Paradoxe Zunahme der Schmerzempfindlichkeit unter hoch dosierter Opioidtherapie, insbesondere nach hoch dosierter Remifentanil-Gabe. Beteiligt sind unter anderem NMDA-Rezeptor-vermittelte Sensibilisierungsvorgänge. Mögliche Maßnahmen sind eine Dosisreduktion, eine multimodale Analgesie und gegebenenfalls niedrig dosiertes Ketamin. Zur Langzeitanwendung bei nicht tumorbedingten Schmerzen siehe {term}`♛ S3 LONTS`. :::{index} single: Opioidantagonist ::: (Opioidantagonisten)= ## Opioidantagonisten Opioidantagonisten binden ohne intrinsische Aktivität an Opioidrezeptoren und verdrängen Agonisten kompetitiv. Naloxon (Narcanti®) : {index}` ` - kompetitiver Opioidrezeptor-Antagonist - rasche Aufhebung opioidrezeptorvermittelter Wirkungen, insbesondere der Atemdepression (Wirkbeginn i. v. nach etwa 1–2 min) - parenterale (i. v., i. m., s. c.) bzw. intranasale Anwendung - Dosierung nach Wirkung titrieren: perioperativ in kleinen Schritten (z. B. 0,04–0,1 mg i. v.), bei Intoxikation initial etwa 0,4 mg i. v., bei Bedarf wiederholt bis zu einer ausreichenden Spontanatmung - Ziel ist eine ausreichende Spontanatmung, nicht die vollständige Aufhebung der Opioidwirkung: eine zu rasche oder vollständige Antagonisierung kann Schmerzen, Katecholaminfreisetzung mit Hypertonie und Tachyarrhythmien und selten ein Lungenödem auslösen - die *Wirkdauer* (etwa 30–60 min) *kann kürzer sein* als die des auslösenden Opioids: :::{danger} Cave erneute Atemdepression nach initial erfolgreicher Antagonisierung! ::: - bei opioidabhängigen Patienten kann ein akutes Entzugssyndrom ausgelöst werden - Buprenorphin kann antagonisiert werden, aufgrund seiner hohen μ-Rezeptoraffinität jedoch erschwert Naltrexon (Nemexin®, Revia®, Ethylex®, Dependex®) : {index}` ` - Opioidrezeptor-Antagonist - *orale Gabe* möglich - deutlich längere Wirkdauer als Naloxon (bis zu 24–72 h) - insbesondere zur längerfristigen Blockade von Opioidwirkungen geeignet - vor elektiven Eingriffen mit geplanter Opioidanalgesie wird Naltrexon üblicherweise rechtzeitig abgesetzt (oral etwa 3 Tage); im Notfall ist die Analgesie mit Opioiden erschwert und sind Regionalverfahren bzw. nichtopioide Analgetika zu bevorzugen Methylnaltrexon (Relistor®) : {index}` ` - peripher wirksamer Opioidrezeptor-Antagonist, der die Blut-Hirn-Schranke nicht überwindet - zur Behandlung der opioidinduzierten Obstipation, ohne die zentrale Analgesie aufzuheben