--- status: final --- :::{index} single: autonomes Nervensystem ::: :::{index} single: vegetatives Nervensystem ::: # Überträger im autonomen Nervensystem Das **autonome Nervensystem** (*vegetatives Nervensystem*) reguliert weitgehend unwillkürlich die Funktion innerer Organe. Es umfasst insbesondere Sympathikus und Parasympathikus. Die präganglionären Neurone von **Sympathikus und Parasympathikus** setzen Acetylcholin frei. Acetylcholin wirkt in den autonomen Ganglien an nikotinischen Acetylcholinrezeptoren. Die postganglionären parasympathischen Neurone verwenden ebenfalls Acetylcholin als Transmitter, das an den Erfolgsorganen überwiegend an muskarinischen Acetylcholinrezeptoren wirkt. Die meisten postganglionären sympathischen Neurone setzen dagegen Noradrenalin frei. Eine wichtige Ausnahme bilden die sympathischen Fasern zu den ekkrinen Schweißdrüsen, die cholinerg innerviert werden. Das **Nebennierenmark** kann funktionell als modifiziertes sympathisches Ganglion betrachtet werden. Seine chromaffinen Zellen werden durch präganglionäre cholinerge sympathische Fasern stimuliert und geben vor allem Adrenalin sowie in geringerem Ausmaß Noradrenalin in den Blutkreislauf ab. :::{todo} {issue}`41` GRAFIK: Überträger im autonomen Nervensystem ../Pictures/Uebertraeger-autonomes-Nervensystem.png :width: 100% ::: (Q-APHA23001)= (Q-APHA23002)= :::{index} single: adrenerges System ::: :::{index} single: Adrenozeptor ::: ## Adrenerges System Das **adrenerge System** ist insbesondere für die Regulation des Gefäßtonus sowie zahlreiche weitere Wirkungen des sympathischen Nervensystems verantwortlich. **Noradrenalin** wird aus Tyrosin über L-DOPA und Dopamin synthetisiert und ist der wichtigste Neurotransmitter der meisten postganglionären sympathischen Nervenendigungen. **Adrenalin** entsteht überwiegend in den chromaffinen Zellen des Nebennierenmarks durch Methylierung von Noradrenalin und wird von dort als Hormon in den Blutkreislauf abgegeben. **Adrenozeptoren** sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren in der Zellmembran. Klinisch besonders bedeutsam sind α{sub}`1`-, α{sub}`2`-, β{sub}`1`- und β{sub}`2`-Rezeptoren. Daneben besitzt insbesondere der β{sub}`3`-Rezeptor klinische Bedeutung, beispielsweise für die Regulation der Harnblase. :::{list-table} Übersicht: Adrenozeptoren :header-rows: 1 :stub-columns: 1 :widths: 15 20 65 * - Rezeptor - Signalweg - Wirkung * - **α{sub}`1`** - G{sub}`q` - - Vasokonstriktion von Arteriolen und Venen - Kontraktion glatter Muskulatur - Kontraktion von Sphinkteren - Mydriasis durch Kontraktion des M. dilatator pupillae * - **α{sub}`2`** - G{sub}`i` - - präsynaptische Hemmung der Noradrenalinfreisetzung - zentrale Verminderung des Sympathikotonus - postsynaptisch auch Vasokonstriktion - Hemmung der Insulinsekretion * - **β{sub}`1`** - G{sub}`s` - - Steigerung der Herzfrequenz (*positiv chronotrop*) - Steigerung der kardialen Kontraktilität (*positiv inotrop*) - Steigerung der Erregungsleitung (*positiv dromotrop*) - Steigerung der Relaxationsgeschwindigkeit (*positiv lusitrop*) - Steigerung der Reninfreisetzung * - **β{sub}`2`** - G{sub}`s` - - Relaxation glatter Muskulatur - Vasodilatation insbesondere in der Skelettmuskulatur - Bronchodilatation - Relaxation des Uterus * - **β{sub}`3`** - G{sub}`s` - - Relaxation des M. detrusor vesicae - Beteiligung an Lipolyse und Thermogenese ::: :::{seealso} - {numref}`TAB-Katecholamine-Affinitaet-Rezeptoren` {ref}`TAB-Katecholamine-Affinitaet-Rezeptoren` ::: Die Wirkung von Katecholaminen wird durch ihre Affinität zu den einzelnen Adrenozeptoren, die jeweilige Konzentration, die Rezeptordichte und das betroffene Organsystem bestimmt. Vereinfacht lässt sich die relative Wirkung von Adrenalin und Noradrenalin an den klinisch wichtigsten Adrenozeptoren folgendermaßen darstellen: :::{list-table} Affinität zu Rezeptoren :name: TAB-Katecholamine-Affinitaet-Rezeptoren :header-rows: 1 * - - α{sub}`1` - α{sub}`2` - β{sub}`1` - β{sub}`2` * - **Noradrenalin** - +++ - +++ - ++ - (+) * - **Adrenalin** - ++ - ++ - +++ - +++ ::: :::{note} Die Angaben zur Rezeptorwirkung sind eine qualitative Vereinfachung. Die klinische Wirkung hängt zusätzlich von der Konzentration bzw. Dosis und der Rezeptorverteilung im jeweiligen Organsystem ab. ::: :::{index} single: cholinerges System ::: :::{index} single: Acetylcholin ::: :::{index} single: ACh ::: ## Das cholinerge System Das **cholinerge System** umfasst Nervenzellen, Synapsen und Signalwege, die **Acetylcholin** (*ACh*) als Neurotransmitter verwenden. Acetylcholin wird in den präsynaptischen Endigungen synthetisiert, in Vesikeln gespeichert und bei Erregung in den synaptischen Spalt freigesetzt. Dort bindet es an nikotinische oder muskarinische Acetylcholinrezeptoren. Das cholinerge System findet sich unter anderem - im zentralen Nervensystem, - an allen präganglionären autonomen Neuronen, - an postganglionären parasympathischen Nervenendigungen, - an sympathisch innervierten ekkrinen Schweißdrüsen und - an der motorischen Endplatte der Skelettmuskulatur. Es ist unter anderem an Gedächtnis und Aufmerksamkeit, der neuromuskulären Übertragung sowie der Regulation von Herz, glatter Muskulatur und Drüsen beteiligt. Acetylcholin wird nach seiner Freisetzung durch die **Acetylcholinesterase** rasch hydrolysiert. :::{index} pair: Acetylcholinrezeptor; nikotinischer ::: :::{index} single: nAChR ::: ### Nikotinische Acetylcholinrezeptoren **Nikotinische Acetylcholinrezeptoren** (*nAChR*) sind ligandengesteuerte Kationenkanäle. Die Bindung von Acetylcholin öffnet den Kanal und führt zu einem Kationenstrom und einer raschen Depolarisation. Sie kommen insbesondere - an der motorischen Endplatte der Skelettmuskulatur, - in den Ganglien des autonomen Nervensystems, - an den chromaffinen Zellen des Nebennierenmarks und - im zentralen Nervensystem vor. An der motorischen Endplatte finden sich muskuläre nikotinische Acetylcholinrezeptoren (*N{sub}`M`*). In den autonomen Ganglien und im Nebennierenmark finden sich neuronale nikotinische Acetylcholinrezeptoren (*N{sub}`N`*). :::{index} pair: Acetylcholinrezeptor; muskarinischer ::: :::{index} single: mAChR ::: :::{index} pair: Rezeptor; M2 ::: :::{index} pair: Rezeptor; M3 ::: ### Muskarinische Acetylcholinrezeptoren **Muskarinische Acetylcholinrezeptoren** (*mAChR*) sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren. Es werden fünf Subtypen M{sub}`1`–M{sub}`5` unterschieden. M{sub}`1`-, M{sub}`3`- und M{sub}`5`-Rezeptoren sind überwiegend G{sub}`q`-gekoppelt. M{sub}`2`- und M{sub}`4`-Rezeptoren sind überwiegend G{sub}`i`-gekoppelt. Für die peripheren Wirkungen des Parasympathikus sind insbesondere M{sub}`2`- und M{sub}`3`-Rezeptoren von Bedeutung: - **M{sub}`2`-Rezeptoren** am Herzen vermindern insbesondere Herzfrequenz und AV-Überleitung. - **M{sub}`3`-Rezeptoren** vermitteln an den Bronchien eine Kontraktion der glatten Muskulatur. - **M{sub}`3`-Rezeptoren** steigern Motilität und Sekretion im Gastrointestinaltrakt. - **M{sub}`3`-Rezeptoren** steigern die Sekretion exokriner Drüsen. - **M{sub}`3`-Rezeptoren** führen am Gefäßendothel über eine NO-Freisetzung zur Vasodilatation. :::{note} Der Transmitter an den postganglionären Nervenendigungen des **Parasympathikus** ist **Acetylcholin**. ::: (Q-APHA23003-1)= :::{index} single: Vasokonstriktion ::: :::{index} single: Vasopressor ::: ## Kontraktion der Gefäßmuskulatur Unter **Vasokonstriktion** versteht man die Kontraktion der glatten Gefäßmuskulatur mit Abnahme des Gefäßdurchmessers. Das Gegenteil ist die **Vasodilatation**. Substanzen, die eine Vasokonstriktion vermitteln und dadurch den arteriellen Blutdruck steigern können, werden als **Vasopressoren** bezeichnet. Die Vasokonstriktion wird unter anderem vermittelt durch - sympathische Efferenzen des autonomen Nervensystems, - **Adrenalin**, - **Noradrenalin**, - **Vasopressin**, - **Angiotensin II**, - **Endothelin** und - pharmakologisch verabreichte Vasokonstriktoren. Der sympathische Gefäßtonus trägt wesentlich zum Ruhetonus der Gefäße bei. Eine Unterbrechung der sympathischen Innervation führt daher in den betroffenen Gefäßgebieten zur Vasodilatation. Die Kontraktion der glatten Gefäßmuskulatur wird wesentlich durch eine Erhöhung der intrazellulären Ca{sup}`2+`-Konzentration bzw. der Ca{sup}`2+`-Sensitivität des kontraktilen Apparats vermittelt. Der zugrunde liegende Signalweg hängt vom jeweiligen Vasokonstriktor ab. Eine wesentliche Rolle spielen die **α{sub}`1`-Adrenozeptoren**, vgl. Tab. {ref}`Tab-Autonomes-Nervensystem-Rezeptoren`. Über sie wird ein wesentlicher Teil der vasopressorischen Wirkung von Noradrenalin und Adrenalin vermittelt. Vasopressoren : Steigern den arteriellen Blutdruck insbesondere durch Erhöhung des Gefäßtonus und damit des systemischen Gefäßwiderstands. Direkte Sympathomimetika stimulieren Adrenozeptoren unmittelbar. Indirekte Sympathomimetika erhöhen dagegen die Konzentration bzw. Verfügbarkeit endogener Katecholamine am Wirkort. ### Klassische Vasopressoren :::{list-table} Übersicht: Klassische Vasopressoren :header-rows: 1 :widths: 15 15 15 15 20 20 * - - Etilefrin - Ephedrin - Phenylephrin - Noradrenalin - Vasopressin * - **Arterieller Blutdruck** - ↑↑ - ↑↑ - ↑↑ – ↑↑↑ - ↑↑↑ - ↑↑↑ * - **Herzfrequenz** - ↑↑ - ↑ - ↔ / ↓ - ↔ / ↓ - ↔ / ↓ * - **Wirkmechanismus** - direkt > indirekt - indirekt > direkt - direkt - direkt - Peptidhormon, V{sub}`1a`-Agonist * - **Rezeptoren** - α, β - α, β - vorwiegend α{sub}`1` - α{sub}`1`, α{sub}`2`, β{sub}`1` - V{sub}`1a`; zusätzlich V{sub}`2` an der Niere * - **Besonderheiten, Anwendung** - - Steigerung von Gefäßtonus und Herzleistung - - Anästhesieinduzierte Hypotonie - Wirkung überwiegend durch Freisetzung von Noradrenalin - - Anästhesieinduzierte Hypotonie - ausgeprägte Vasokonstriktion - häufig reflektorische Bradykardie - - starker Vasopressor der **ersten Wahl in der Intensivmedizin** - invasives Blutdruckmonitoring sehr empfohlen - Gabe normalerweise kontinuierlich über eine Spritzenpumpe - - Zusatztherapie bei therapierefraktärem Schock - invasives Blutdruckmonitoring sehr empfohlen - Gabe normalerweise kontinuierlich über eine Spritzenpumpe ::: :::{note} Die höchste vasopressorische Wirkung der Katecholamine wird wesentlich über α{sub}`1`-Adrenozeptoren vermittelt. Zu den klinisch besonders stark vasopressorisch wirksamen Substanzen gehören **Noradrenalin, Vasopressin und Adrenalin**. ::: :::{index} pair: Herz; autonomes Nervensystem ::: :::{index} pair: Adrenozeptor; β1 ::: :::{index} pair: Acetylcholinrezeptor; M2 ::: ### Signalwege der kardialen Kontraktion Auch bei der Regulation der kardialen Funktion spielen Adrenozeptoren eine wesentliche Rolle. Die sympathischen Wirkungen werden am Herzen vorwiegend über **β{sub}`1`-Adrenozeptoren** vermittelt, während für die parasympathische Regulation insbesondere **M{sub}`2`-Rezeptoren** von Bedeutung sind. β{sub}`1`-Adrenozeptoren sind G{sub}`s`-gekoppelt. Ihre Aktivierung stimuliert die Adenylatcyclase und erhöht die intrazelluläre cAMP-Konzentration. Über Proteinkinase A werden unter anderem der Ca{sup}`2+`-Einstrom und die intrazelluläre Ca{sup}`2+`-Verfügbarkeit beeinflusst. Daraus resultieren: - positive Chronotropie - positive Dromotropie - positive Inotropie - positive Lusitropie M{sub}`2`-Rezeptoren sind G{sub}`i`-gekoppelt. Ihre Aktivierung vermindert die cAMP-Bildung und beeinflusst zusätzlich K{sup}`+`-Kanäle. Daraus resultieren insbesondere: - negative Chronotropie am Sinusknoten - negative Dromotropie am AV-Knoten - Verminderung der atrialen Kontraktilität Der direkte parasympathische Einfluss auf die ventrikuläre Kontraktilität ist vergleichsweise gering. :::{todo} {issue}`67` GRAFIK: Signalwege der kardialen Kontraktion ::: ## Wirkungen des autonomen Nervensystems Sympathikus und Parasympathikus wirken an vielen Organen funktionell gegensätzlich. Diese Gegenregulation gilt jedoch nicht für alle Organsysteme. Insbesondere die meisten Blutgefäße werden überwiegend sympathisch reguliert und besitzen keine funktionell bedeutsame parasympathische Innervation. :::{list-table} Rezeptoren im autonomen Nervensystem :name: Tab-Autonomes-Nervensystem-Rezeptoren :header-rows: 1 :widths: 18 25 12 25 12 * - - Parasympathikus - Rezeptor - Sympathikus - Rezeptor * - **Sinusknoten** - Herzfrequenz ↓ - M{sub}`2` - Herzfrequenz ↑ - β{sub}`1` * - **AV-Knoten** - Erregungsleitung ↓ - M{sub}`2` - Erregungsleitung ↑ - β{sub}`1` * - **Myokard** - atriale Kontraktilität ↓ - M{sub}`2` - Kontraktilität ↑ - β{sub}`1` * - **Blutgefäße** - keine wesentliche direkte parasympathische Innervation der meisten Gefäße - - Vasokonstriktion - α{sub}`1`, α{sub}`2` * - - - - Vasodilatation insbesondere in der Skelettmuskulatur - β{sub}`2` * - **Bronchien** - Bronchokonstriktion - M{sub}`3` - Bronchodilatation - β{sub}`2` * - **Bronchialdrüsen** - Sekretion ↑ - M{sub}`3` - Sekretion ↓ - vorwiegend α-adrenerg * - **Speicheldrüsen** - reichliche, wässrige Sekretion - M{sub}`3` - geringere, proteinreichere Sekretion - α, β * - **Magen-Darm-Trakt** - Motilität und Sekretion ↑, Sphinktertonus ↓ - M{sub}`3` - Motilität und Sekretion ↓, Sphinktertonus ↑ - α{sub}`2`, β{sub}`2`; α{sub}`1` * - **Harnblase** - Detrusorkontraktion und Förderung der Miktion - M{sub}`3` - Detrusorrelaxation und Förderung der Harnspeicherung - β{sub}`3` * - **Pupille** - Miosis - M{sub}`3` - Mydriasis - α{sub}`1` * - **Stoffwechsel** - eher Speicherung und Aufbau von Energiereserven - - Mobilisierung von Energiereserven, insbesondere Glykogenolyse und Lipolyse - α, β ::: :::{index} single: Parasympatholytikum ::: :::{index} single: Antimuskarinikum ::: ## Parasympatholytika **Parasympatholytika** bzw. **Antimuskarinika** sind Substanzen, die die Wirkung von Acetylcholin durch kompetitiven Antagonismus an muskarinischen Acetylcholinrezeptoren hemmen. Nach ihrer chemischen Struktur können unter anderem tertiäre Amine und quartäre Ammoniumverbindungen unterschieden werden. Tertiäre Amine : Können abhängig von ihren physikochemischen Eigenschaften die Blut-Hirn-Schranke passieren und dadurch zentrale Wirkungen hervorrufen. Quartäre Ammoniumverbindungen : Sind permanent positiv geladen und passieren die Blut-Hirn-Schranke nur in sehr geringem Ausmaß. Klinische Wirkung : - **Peripher:** - Steigerung der Herzfrequenz - Bronchodilatation - Verminderung von Speichel- und Bronchialsekretion - Spasmolyse im Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt - **Zentral bei ZNS-gängigen Substanzen:** - dosisabhängige Bewusstseins- und psychische Veränderungen Indikationen : - akute symptomatische bradykarde Rhythmusstörungen - Behandlung bzw. Verhinderung ausgeprägter reflektorischer Bradykardien - Verhinderung muskarinischer Nebenwirkungen bei Verwendung von Cholinesterasehemmern zur Antagonisierung einer nichtdepolarisierenden neuromuskulären Blockade - Antisalivation - inhalative Bronchodilatation mit entsprechenden Antimuskarinika :::{list-table} Beispiele für Parasympatholytika :header-rows: 1 :stub-columns: 1 * - - Atropin - Glycopyrronium - Ipratropium - Scopolamin * - **Handelsname** - - Robinul - Itrop - * - **Struktur** - tertiäres Amin - quartäre Ammoniumverbindung - quartäre Ammoniumverbindung - tertiäres Amin * - **ZNS** - geringe Stimulation möglich - praktisch keine zentrale Wirkung - praktisch keine zentrale Wirkung - Sedierung und Amnesie :::