15.4. Opiate#
Als Opiate im engeren Sinn werden die im Opium natürlich vorkommenden Alkaloide (z. B. Morphin, Codein) bezeichnet. Opioide ist der Oberbegriff für alle natürlichen, halb- und vollsynthetischen sowie körpereigenen Substanzen mit Wirkung an Opioidrezeptoren. Zu den körpereigenen Opioidpeptiden zählen β-Endorphin, die Enkephaline und die Dynorphine.
Opioide besitzen eine stark analgetische Wirkung und können dosisabhängig auch zu Sedierung und Bewusstseinstrübung führen. Eine sichere Hypnose bzw. Bewusstlosigkeit ist durch Opioide allein jedoch nicht gewährleistet. Im Rahmen einer Allgemeinanästhesie werden sie daher zur Analgesie mit einem Hypnotikum kombiniert und senken dabei den Bedarf an Hypnotika bzw. Inhalationsanästhetika.
Fig. 252 Miosis unter Opioidwirkung#
- Unerwünschte Wirkungen
Zu den (manchmal) unerwünschten Wirkungen der Opioide zählen insbesondere Atemdepression, Sedierung, Übelkeit und Erbrechen, Miosis, Obstipation, sowie Harnverhalt, Pruritus und dosisabhängig Muskelrigidität. Weitere Effekte sind Spasmen der Gallenwege (Sphincter Oddi), eine Histaminfreisetzung (v. a. bei Morphin und Pethidin), Toleranzentwicklung, körperliche Abhängigkeit und eine opioidinduzierte Hyperalgesie.
Viele in der Anästhesie verwendete Opioide besitzen nur geringe direkte kardiovaskuläre Effekte. Bradykardie und eine Verminderung des Sympathikotonus können jedoch auftreten.
Eine MuskelrigiditätMuskelrigidität von Thorax- und Bauchdecke tritt vor allem bei rascher Bolusgabe hochpotenter Opioide (Fentanyl, Sufentanil, Alfentanil, Remifentanil) auf und kann die Maskenbeatmung erheblich erschweren. Vorbeugend wird langsam injiziert; therapeutisch kommen Muskelrelaxantien oder Naloxon in Frage.
15.4.1. Opioidrezeptoren#
Für die klinischen Wirkungen der Opioide sind insbesondere drei Gruppen von Opioidrezeptoren von Bedeutung. μ-, κ- und δ-Rezeptorenμ-, κ- und δ-Rezeptoren sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (Gi/o). Ihre Aktivierung hemmt die Adenylylcyclase, öffnet K⁺-Kanäle und schließt spannungsabhängige Ca²⁺-Kanäle. Dadurch werden Neurone hyperpolarisiert und die Freisetzung erregender Neurotransmitter (z. B. Substanz P, Glutamat) wird vermindert.
Rezeptor |
Wichtige Lokalisation |
Wesentliche Wirkungen |
|---|---|---|
μ |
|
|
κ |
|
|
δ |
|
|
Opioide unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Affinität und intrinsischen Aktivität an diesen Rezeptoren. Daraus ergeben sich unterschiedliche pharmakologische Wirkprofile.
Klinisch können unter anderem
volle Agonisten,
Partialagonisten,
gemischte Agonisten/Antagonisten und
Antagonisten
unterschieden werden.
Wirkstoff |
Handelsname(n) |
Wirkprinzip |
|---|---|---|
Sufentanil |
Sufenta® |
voller μ-Agonist |
Remifentanil |
Ultiva® |
voller μ-Agonist |
Fentanyl Janssen®, Durogesic®, Fentoron® |
voller μ-Agonist |
|
Buprenorphin |
Temgesic®, Transtec®, Subutex® |
partieller μ-Agonist |
Alfentanil |
Rapifen® |
voller μ-Agonist |
Levomethadon |
L-Polamidon® |
voller μ-Agonist |
Morphin |
Compensan®, Vendal®, Modiscop® |
voller μ-Agonist |
Dipidolor® |
voller μ-Agonist |
|
Nalbuphin |
Nubain® |
κ-Agonist, μ-Antagonist |
Pentazocin |
Fortral® |
κ-Agonist mit antagonistischen bzw. partiell agonistischen Wirkungen am μ-Rezeptor |
Dihydrocodein |
DHC Mundipharma®, Codidol®, Dehace® |
μ-Agonist |
Pethidin |
Dolantin®, Alodan® |
μ-Agonist |
Tramadol |
Tramal®, Adamon®, Dolol®, Zaldiar® |
schwacher μ-Agonist sowie Hemmung der Noradrenalin- und Serotonin-Wiederaufnahme |
Naloxon |
Narcanti® |
Antagonist |
Naltrexon |
Nemexin®, Revia®, Ethylex®, Dependex® |
Antagonist |
Bemerkung
Eine starre Reihung nach “analgetischer Potenz” ist nur als Orientierung sinnvoll. Die relative Potenz hängt unter anderem von Applikationsweg, Endpunkt und klinischer Situation ab. Als grobe Orientierungswerte (i. v., Morphin = 1) gelten für Fentanyl etwa 100, für Sufentanil etwa 500–1000, für Piritramid etwa 0,7 und für Pethidin etwa 0,1.
Remifentanil besitzt beispielsweise eine sehr hohe klinische Potenz, seine außergewöhnlich kurze Wirkdauer wird jedoch vor allem durch seine rasche Metabolisierung durch unspezifische Blut- und Gewebeesterasen bestimmt, und kann dadurch eine Hyperalgesie im Sinne eines Rebound-Effekts verursachen.
15.4.2. Reine Agonisten#
Reine bzw. volle Opioidagonisten entfalten ihre klinisch wesentlichen Wirkungen überwiegend über den μ-Rezeptor. Dazu gehören insbesondere Analgesie, Atemdepression, Sedierung bzw. Euphorie, Miosis, Obstipation, Toleranz und körperliche Abhängigkeit.
Im Folgenden werden die Charakteristika der einzelnen Medikamente aufgezeigt.
- Morphin (Compensan®, Vendal®, Modiscop®)
Vergleichssubstanz für die analgetische Potenz vieler Opioide
Wirkungen:
Analgesie
Sedierung
Übelkeit und Erbrechen
antitussive Wirkung
Atemdepression
Miosis
Euphorie
Toleranz und Abhängigkeit
zentrale Sympatholyse
Wirkmaximum nach i. v.-Gabe erst nach etwa 15–20 min (geringe Lipophilie), Wirkdauer etwa 3–4 h
Histaminfreisetzung mit möglicher Hypotonie, Pruritus und Bronchospasmus
der aktive Metabolit Morphin-6-Glucuronid wird renal eliminiert und kumuliert bei Niereninsuffizienz (verlängerte Wirkung, Atemdepression)
bei rascher bzw. hoch dosierter i. v.-Gabe kann Muskelrigidität auftreten
Hyperkapnie infolge einer Atemdepression kann den intrakraniellen Druck erhöhen
Trias der Opioidintoxikation:
Atemdepression
Bewusstseinsstörung bis Koma
Miosis (nicht obligat, sie kann z. B. bei ausgeprägter Hypoxie, Pethidin oder Mischintoxikationen fehlen)
- Heroin
Diacetylmorphin, lipophiles Prodrug des Morphins (Metabolisierung zu 6-Monoacetylmorphin und Morphin)
sehr rascher Wirkungseintritt, da die Blut-Hirn-Schranke schneller überwunden wird als bei Morphin
hohes Abhängigkeitspotential
- Fentanyl (Fentanyl Janssen®, Durogesic®, Fentoron®)
Analgetikum in Anästhesie und Intensivmedizin
Potenz etwa 100-fach höher als Morphin
rascher Wirkungseintritt (etwa 2–5 min), Wirkdauer nach Einzeldosis etwa 30–60 min (Umverteilung)
Gefahr der Kumulation bei wiederholter bzw. längerer Gabe mit deutlich verlängerter Wirkdauer
Abbau hepatisch (CYP3A4)
- Alfentanil (Rapifen®)
sehr rascher Wirkungseintritt (etwa 1–2 min) und kurze Wirkdauer (etwa 10–20 min)
deutlich geringere Potenz als Fentanyl (etwa ein Fünftel bis ein Zehntel)
geeignet als Bolus vor kurzen, schmerzhaften Stimuli (z. B. Intubation)
Abbau hepatisch (CYP3A4); Wirkdauer bei Leberfunktionsstörung und unter CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Erythromycin, Azol-Antimykotika) verlängert
- Sufentanil (Sufenta®)
etwa 5–10-fach potenter als Fentanyl
hohe Lipophilie; bei längerer Infusion geringere Kumulationsneigung als Fentanyl
hämodynamisch weitgehend stabil
auch epidurale bzw. intrathekale Anwendung möglich
- Remifentanil (Ultiva®)
Abbau durch unspezifische Blut- und Gewebeesterasen, unabhängig von Leber- und Nierenfunktion
kontextsensitive Halbwertszeit von etwa 3–4 min, unabhängig von der Infusionsdauer, daher keine Kumulation
die Analgesie klingt nach Ende der Zufuhr sehr rasch ab; ein länger wirksames Analgetikum muss rechtzeitig vor Ende der Zufuhr gegeben werden
Bradykardie und Hypotonie sowie Muskelrigidität bei Bolusgabe
nicht für die epidurale bzw. intrathekale Anwendung geeignet (Glycin in der Formulierung)
- Levomethadon (L-Polamidon®)
lang wirksamer μ-Opioidrezeptor-Agonist
wird unter anderem zur Opioid-Substitutionstherapie eingesetzt
aufgrund der langen Wirkdauer tritt eine Entzugssymptomatik gegenüber kurzwirksamen Opioiden typischerweise verzögert auf
Verlängerung der QT-Zeit möglich
- Piritramid (Dipidolor®)
lang wirksames Opioid
klinische Wirkdauer etwa 4–6 h, individuell auch länger
analgetische Potenz etwas geringer als Morphin (etwa 0,7)
geringe Histaminfreisetzung und geringe kardiovaskuläre Wirkungen, keine relevanten aktiven Metaboliten
häufig eingesetztes Opioid der postoperativen Schmerztherapie (i. v.-Titration, PCA-Pumpen)
- Pethidin (Dolantin®, Alodan®)
bessere orale Bioverfügbarkeit als Morphin
relativ kurze Wirkdauer, etwa 2–4 h
aktiver Metabolit Norpethidin mit neurotoxischem Potential (Krampfanfälle), Kumulation besonders bei Niereninsuffizienz
Kontraindikation: MAO-Hemmer (Gefahr eines lebensbedrohlichen Serotoninsyndroms)
anticholinerge Wirkung, dadurch Tachykardie und Mydriasis möglich
in niedriger Dosierung zur Therapie von postoperativem Kältezittern gebräuchlich
- Tramadol (Tramal®, Adamon®, Dolol®, Zaldiar®)
schwächer analgetisch wirksam als klassische hochpotente μ-Opioidagonisten
schwache agonistische Wirkung am μ-Rezeptor
zusätzliche Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin
Prodrug: die μ-agonistische Wirkung beruht wesentlich auf dem Metaboliten O-Desmethyltramadol (CYP2D6, genetisch variabel)
Absenkung der Krampfschwelle
Naloxon antagonisiert nur den opioidergen Anteil der Wirkung
Kombination mit anderen Opioiden grundsätzlich möglich
Cave: serotonerge Arzneimittel aufgrund des Risikos eines Serotoninsyndroms
- Dihydrocodein (DHC Mundipharma®, Codidol®, Dehace®)
ausgeprägter antitussiver Effekt
nur schwach analgetisch wirksam, obstipierend
15.4.3. Gemischte Agonisten / Antagonisten#
Gemischte Agonisten/Antagonisten wirken an verschiedenen Opioidrezeptoren unterschiedlich. Klassische Vertreter wie Nalbuphin wirken agonistisch am κ-Rezeptor und antagonistisch am μ-Rezeptor.
Dadurch können Analgesie und Sedierung erreicht werden, während die μ-vermittelten Wirkungen gegenüber vollen μ-Agonisten begrenzt sind. Über den κ-Rezeptor können Dysphorie und psychotomimetische Effekte auftreten.
Bei steigender Dosierung tritt bei verschiedenen Vertretern ein Ceiling-EffektCeiling-Effekt auf. Ab einer bestimmten Dosis kommt es insbesondere zu keiner proportionalen weiteren Zunahme der Atemdepression; auch die Analgesie kann einen Ceiling-Effekt zeigen.
Bei Patienten unter Therapie mit vollen μ-Agonisten können μ-antagonistische Eigenschaften die Opioidwirkung abschwächen und bei körperlicher Abhängigkeit ein Entzugssyndrom auslösen.
- Nalbuphin (Nubain®)
analgetische Potenz etwa wie Morphin
Ceiling-Effekt insbesondere hinsichtlich der Atemdepression
kann bei Patienten unter vollen μ-Agonisten deren Wirkung teilweise antagonisieren (Cave Entzugssyndrom)
wird gelegentlich zur Behandlung opioidbedingter Nebenwirkungen (z. B. Pruritus) eingesetzt
- Pentazocin (Fortral®)
κ-Agonist mit antagonistischen bzw. partiell agonistischen Wirkungen am μ-Rezeptor
psychotomimetische Effekte (Dysphorie, Halluzinationen) häufiger als bei reinen μ-Agonisten
Anstieg von Herzfrequenz, Blutdruck und Herzarbeit, daher bei Myokardinfarkt ungeeignet
Ceiling-Effekt
15.4.4. Partialagonisten#
Partialagonisten erreichen auch bei vollständiger Rezeptorbesetzung eine geringere intrinsische Aktivität als volle Agonisten. Ihre maximale Wirkung liegt daher unter der eines vollen Agonisten.
- Buprenorphin (Temgesic®, Transtec®, Subutex®)
Partieller μ-Opioidrezeptor-Agonist mit sehr hoher Affinität zum μ-Rezeptor.
Wirkungen sind unter anderem:
Analgesie
Atemdepression
Sedierung
körperliche Abhängigkeit
Besonderheiten:
ausgeprägter First-Pass-Metabolismus; daher insbesondere sublinguale, buccale, transdermale oder parenterale Anwendung
lange Wirkdauer aufgrund langsamer Dissoziation vom μ-Rezeptor
Ceiling-Effekt insbesondere hinsichtlich der Atemdepression
kann aufgrund der hohen Rezeptoraffinität volle μ-Agonisten vom Rezeptor verdrängen und dadurch bei opioidabhängigen Patienten ein Entzugssyndrom auslösen
eine Antagonisierung mit Naloxon ist möglich, kann jedoch aufgrund der hohen Rezeptoraffinität von Buprenorphin höhere bzw. wiederholte Naloxondosen und eine längere Überwachung erfordern
bei Patienten unter Buprenorphin-Dauertherapie wird die Therapie perioperativ in der Regel fortgeführt; zusätzliche volle μ-Agonisten müssen wegen der Rezeptorbesetzung oft höher dosiert werden
15.4.5. Opioidbedingte Atemdepression#
Die AtemdepressionAtemdepression ist die klinisch gefährlichste unerwünschte Wirkung der Opioide. Sie beruht auf einer μ-Rezeptor-vermittelten Hemmung der atemrhythmusgenerierenden Neurone im Hirnstamm und einer verminderten Empfindlichkeit der Chemorezeptoren gegenüber CO₂.
Typisch sind zunächst eine verminderte Atemfrequenz und ein unregelmäßiges Atemmuster, bei höherer Dosierung eine Apnoe. Die Patienten atmen oft noch auf Aufforderung, fallen ohne Stimulation jedoch wieder in eine Hypoventilation zurück. Die Sauerstoffsättigung kann unter Sauerstoffgabe lange normal bleiben, obwohl bereits eine ausgeprägte Hypoventilation mit HyperkapnieHyperkapnie besteht; ein Kapnographiemonitoring erkennt sie früher als die Pulsoxymetrie.
Das Risiko ist erhöht bei
höherem Alter,
Kombination mit anderen zentral dämpfenden Substanzen (z. B. Benzodiazepine, Propofol, Alkohol, Gabapentinoide),
obstruktivem Schlafapnoe-Syndrom und Adipositas,
Nieren- und Leberfunktionsstörung (verlängerte Elimination bzw. Kumulation aktiver Metaboliten),
fehlender Opioidgewöhnung und
pulmonalen Vorerkrankungen.
Therapeutisch stehen Stimulation, Sauerstoffgabe, Atemwegssicherung und assistierte Beatmung im Vordergrund. Bei ausgeprägter Atemdepression wird zusätzlich Naloxon titrierend gegeben (siehe Opioidantagonisten), jedoch muss bedacht werden, dass Naloxon mitunter eine kürzere Wirkdauer als das jeweilige Opiat besitzt und daher der Patient wieder in eine Atemdepression zurückfallen kann.
15.4.6. Toleranz, Abhängigkeit und Hyperalgesie#
- Toleranz
Nachlassende Wirkung bei gleicher Dosis bzw. Notwendigkeit einer Dosissteigerung für denselben Effekt. Sie entwickelt sich für Analgesie, Sedierung und Atemdepression, kaum jedoch für Miosis und Obstipation.
- Körperliche Abhängigkeit
Adaptation des Organismus an die dauerhafte Anwesenheit des Opioids. Bei abruptem Absetzen oder Gabe eines Antagonisten (auch eines gemischten Agonisten/Antagonisten oder Partialagonisten) kann ein Entzugssyndrom auftreten. Typisch sind Unruhe, Schwitzen, Tachykardie, Mydriasis, Gänsehaut, Rhinorrhoe, Gähnen, Muskelschmerzen, Diarrhoe sowie Übelkeit und Erbrechen. Der Beginn ist bei kurz wirksamen Opioiden früher als bei lang wirksamen (z. B. Methadon).
Körperliche Abhängigkeit ist nicht mit einer Opioidgebrauchsstörung (Sucht) gleichzusetzen, sie kann bei jeder längeren Opioidtherapie auftreten. Bei Patienten in Substitutionstherapie wird diese perioperativ in der Regel fortgeführt und zusätzlich analgetisch behandelt.
- Opioidinduzierte Hyperalgesie
Paradoxe Zunahme der Schmerzempfindlichkeit unter hoch dosierter Opioidtherapie, insbesondere nach hoch dosierter Remifentanil-Gabe. Beteiligt sind unter anderem NMDA-Rezeptor-vermittelte Sensibilisierungsvorgänge. Mögliche Maßnahmen sind eine Dosisreduktion, eine multimodale Analgesie und gegebenenfalls niedrig dosiertes Ketamin.
Zur Langzeitanwendung bei nicht tumorbedingten Schmerzen siehe ♛ S3 LONTS.
15.4.7. Opioidantagonisten#
Opioidantagonisten binden ohne intrinsische Aktivität an Opioidrezeptoren und verdrängen Agonisten kompetitiv.
- Naloxon (Narcanti®)
kompetitiver Opioidrezeptor-Antagonist
rasche Aufhebung opioidrezeptorvermittelter Wirkungen, insbesondere der Atemdepression (Wirkbeginn i. v. nach etwa 1–2 min)
parenterale (i. v., i. m., s. c.) bzw. intranasale Anwendung
Dosierung nach Wirkung titrieren: perioperativ in kleinen Schritten (z. B. 0,04–0,1 mg i. v.), bei Intoxikation initial etwa 0,4 mg i. v., bei Bedarf wiederholt bis zu einer ausreichenden Spontanatmung
Ziel ist eine ausreichende Spontanatmung, nicht die vollständige Aufhebung der Opioidwirkung: eine zu rasche oder vollständige Antagonisierung kann Schmerzen, Katecholaminfreisetzung mit Hypertonie und Tachyarrhythmien und selten ein Lungenödem auslösen
die Wirkdauer (etwa 30–60 min) kann kürzer sein als die des auslösenden Opioids:
Gefahr
Cave erneute Atemdepression nach initial erfolgreicher Antagonisierung!
bei opioidabhängigen Patienten kann ein akutes Entzugssyndrom ausgelöst werden
Buprenorphin kann antagonisiert werden, aufgrund seiner hohen μ-Rezeptoraffinität jedoch erschwert
- Naltrexon (Nemexin®, Revia®, Ethylex®, Dependex®)
Opioidrezeptor-Antagonist
orale Gabe möglich
deutlich längere Wirkdauer als Naloxon (bis zu 24–72 h)
insbesondere zur längerfristigen Blockade von Opioidwirkungen geeignet
vor elektiven Eingriffen mit geplanter Opioidanalgesie wird Naltrexon üblicherweise rechtzeitig abgesetzt (oral etwa 3 Tage); im Notfall ist die Analgesie mit Opioiden erschwert und sind Regionalverfahren bzw. nichtopioide Analgetika zu bevorzugen
- Methylnaltrexon (Relistor®)
peripher wirksamer Opioidrezeptor-Antagonist, der die Blut-Hirn-Schranke nicht überwindet
zur Behandlung der opioidinduzierten Obstipation, ohne die zentrale Analgesie aufzuheben