Pharmakokinetik

15.2.2. Pharmakokinetik#

tl;dr

Pharmakokinetik

Beschreibt den zeitlichen Verlauf eines Arzneistoffs im Organismus:

  • Absorption — Aufnahme in die systemische Zirkulation

  • Distribution — Verteilung im Organismus

  • Metabolismus — biochemische Umwandlung

  • Exkretion — Ausscheidung

Diese Vorgänge werden häufig als ADME (Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion) zusammengefasst.

Vereinfacht beantwortet die Pharmakokinetik die Frage:

„Was macht der Körper mit dem Arzneistoff?“

Pharmakodynamik

Beschreibt die Wirkung eines Arzneistoffs auf den Organismus und beantwortet vereinfacht die Frage:

„Was macht der Arzneistoff mit dem Körper?“

Bioverfügbarkeit

Anteil einer extravasal verabreichten Dosis, der unverändert die systemische Zirkulation erreicht. Nach intravenöser Verabreichung beträgt die Bioverfügbarkeit definitionsgemäß 100 %.

Clearance

Virtuelles Plasmavolumen, das pro Zeiteinheit vollständig von einem Arzneistoff befreit wird.

Eliminationshalbwertszeit (HWZ)

Zeitspanne, innerhalb der die Arzneistoffkonzentration während der Eliminationsphase auf die Hälfte abnimmt.

Die Pharmakokinetik beschreibt den zeitlichen Verlauf eines Arzneistoffs im Organismus. Von Interesse sind insbesondere Aufnahme, Verteilung, Metabolismus und Ausscheidung sowie die daraus resultierenden Veränderungen der Arzneistoffkonzentration in Abhängigkeit von der Zeit.

Pharmakokinetische Untersuchungen beantworten beispielsweise folgende Fragen:

  • Wie rasch und in welchem Ausmaß wird ein Arzneistoff aufgenommen?

  • Wie verteilt er sich zwischen Plasma und unterschiedlichen Geweben?

  • Wie stark ist er an Plasmaproteine oder Gewebe gebunden?

  • Wie wird er metabolisiert?

  • Wie rasch und auf welchem Weg wird er ausgeschieden?

  • Welche Dosis und welches Dosierungsintervall sind erforderlich, um eine gewünschte Konzentration zu erreichen und aufrechtzuerhalten?

Absorption#

Die Absorption beschreibt den Übertritt eines Arzneistoffs vom Applikationsort in die systemische Zirkulation. Sie ist bei extravasaler Verabreichung erforderlich, während ein intravenös applizierter Arzneistoff unmittelbar in die systemische Zirkulation gelangt.

Geschwindigkeit und Ausmaß der Absorption werden unter anderem beeinflusst durch:

  • Applikationsweg und Darreichungsform

  • Durchblutung der Resorptionsfläche

  • Größe der Resorptionsfläche

  • physikalisch-chemische Eigenschaften des Arzneistoffs

  • Lipophilie und Ionisierungsgrad

  • gastrointestinale Motilität und Magenentleerung bei enteraler Gabe

  • Wechselwirkungen mit Nahrung oder anderen Arzneistoffen

Die Bioverfügbarkeit (F) beschreibt den Anteil einer extravasal verabreichten Arzneistoffdosis, der unverändert die systemische Zirkulation erreicht. Bei intravenöser Verabreichung beträgt sie definitionsgemäß 100 %.

Die absolute Bioverfügbarkeit kann durch Vergleich der Fläche unter den Konzentrations-Zeit-Kurven (area under the curve, AUC) nach extravasaler und intravenöser Gabe bestimmt werden. Bei unterschiedlichen Dosen müssen die AUC-Werte auf die jeweilige Dosis bezogen werden.

(15)#\[F = \frac{ {\rm AUC}_{\rm extravasal} }{ {\rm AUC}_{\rm intravenös} } \times \frac{ {\rm Dosis}_{\rm intravenös} }{ {\rm Dosis}_{\rm extravasal} }\]

Bei gleicher intravenöser und extravasaler Dosis vereinfacht sich die Gleichung zu:

\[F = \frac{ {\rm AUC}_{\rm extravasal} }{ {\rm AUC}_{\rm intravenös} }\]

Eine Bioverfügbarkeit von 25 % bedeutet beispielsweise, dass nach extravasaler Gabe 25 % der verabreichten Dosis unverändert die systemische Zirkulation erreichen. Sie bedeutet nicht, dass für dieselbe Wirkung 25 % der oralen Dosis intravenös verabreicht werden müssen.

Nach oraler Aufnahme kann ein Arzneistoff bereits in Darmwand und Leber metabolisiert bzw. eliminiert werden, bevor er die systemische Zirkulation erreicht. Dieser First-Pass-Effekt vermindert die orale Bioverfügbarkeit.

Die Extraktionsrate (extraction ratio, E) eines Organs beschreibt den Anteil des zugeführten Arzneistoffs, der bei einer Passage durch dieses Organ aus dem Blut entfernt wird.

Verteilung#

Nach Eintritt in die systemische Zirkulation wird ein Arzneistoff auf Blut und Gewebe verteilt. Die Distribution hängt sowohl von den Eigenschaften des Arzneistoffs als auch von physiologischen Faktoren ab.

Eine wesentliche Rolle spielt zunächst die Gewebedurchblutung. Gut durchblutete Organe wie Gehirn, Herz, Leber und Niere werden nach intravenöser Verabreichung rascher erreicht als weniger stark durchblutete Gewebe wie Muskulatur oder Fettgewebe.

Auch die Molekülgröße beeinflusst die Verteilung. Kleine Moleküle können biologische Barrieren im Allgemeinen leichter überwinden als große Moleküle.

Der Ionisierungsgrad beeinflusst die Membranpermeabilität eines Arzneistoffs. Bei passiver Diffusion passieren ungeladene Formen lipophiler Arzneistoffe biologische Membranen im Allgemeinen leichter als ionisierte Formen. Das Verhältnis zwischen ionisierter und nicht ionisierter Form hängt bei schwachen Säuren und Basen vom pH-Wert des Milieus und vom pKa des Arzneistoffs ab.

Die Lipidlöslichkeit beeinflusst insbesondere die Passage durch Zellmembranen und die Verteilung in Gewebe. Lipophile Arzneistoffe können sich in Fettgewebe verteilen und dadurch ein großes scheinbares Verteilungsvolumen aufweisen. Hydrophile Arzneistoffe bleiben dagegen stärker auf Plasma und Extrazellulärraum beschränkt.

Die Auswirkungen von Alter, Körperzusammensetzung und Adipositas auf die Distribution sind arzneistoffspezifisch. Eine einfache Regel, wonach sich lipophile Arzneistoffe bei adipösen oder hydrophile Arzneistoffe bei schlanken Patienten grundsätzlich „schneller“ verteilen, ist daher nicht zulässig.

Proteinbindung#

Im Plasma können Arzneistoffe reversibel an Proteine gebunden sein. Nur der freie, ungebundene Anteil kann unmittelbar Membranen passieren, an Zielstrukturen binden und der Elimination zugeführt werden.

Albumin bindet insbesondere zahlreiche saure sowie verschiedene neutrale Arzneistoffe. Das α₁-saure Glykoprotein bindet bevorzugt zahlreiche basische Arzneistoffe.

Veränderungen der Konzentration dieser Plasmaproteine können daher die freie Fraktion eines Arzneistoffs verändern. Die klinische Bedeutung hängt jedoch von weiteren pharmakokinetischen Eigenschaften wie Verteilungsvolumen und Clearance ab und lässt sich nicht allein aus der Proteinbindung ableiten.

Propofol ist beispielsweise stark an Blutbestandteile gebunden, wobei die Plasmaproteinbindung überwiegend an Albumin erfolgt. Eine relevante Bindung an α₁-saures Glykoprotein spielt dagegen nur eine geringe Rolle.

Auch die Bindung an Gewebe kann die Distribution beeinflussen. Eine ausgeprägte Gewebebindung kann zur Speicherung eines Arzneistoffs außerhalb des Plasmas und damit zu einem großen scheinbaren Verteilungsvolumen führen.

Das Verteilungsvolumen (Vd) ist kein anatomisches Volumen, sondern eine rechnerische pharmakokinetische Größe. Es setzt die im Körper vorhandene Arzneistoffmenge zur gemessenen Plasmakonzentration in Beziehung:

(16)#\[V_d = \frac{ {\rm Arzneistoffmenge\ im\ Körper} }{ {\rm Plasmakonzentration} }\]

Ein kleines Verteilungsvolumen spricht für eine überwiegende Verteilung im Plasma bzw. Extrazellulärraum. Ein großes Verteilungsvolumen weist auf eine ausgeprägte Verteilung oder Bindung außerhalb des Plasmas hin und kann das tatsächliche Körpervolumen deutlich überschreiten.

Kompartimentmodelle#

Ein Kompartimentmodell ist ein vereinfachtes mathematisches Modell, mit dem Verteilung und Elimination eines Arzneistoffs beschrieben werden. Die verschiedenen Gewebe und Organe werden dabei zu kinetisch ähnlichen Bereichen, sogenannten Kompartimenten, zusammengefasst.

Ein Kompartiment entspricht nicht zwingend einem einzelnen anatomischen Organ. Es beschreibt vielmehr einen theoretischen Raum, innerhalb dessen eine ausreichend schnelle und annähernd gleichmäßige Verteilung des Arzneistoffs angenommen wird.

Typische Modelle sind:

  • Einkompartimentmodell: Der Körper wird als ein einziges kinetisches Kompartiment betrachtet. Nach der Verabreichung wird eine rasche, homogene Verteilung angenommen; anschließend erfolgt die Elimination.

  • Zweikompartimentmodell: Es wird zwischen einem zentralen und einem peripheren Kompartiment unterschieden. Zum zentralen Kompartiment gehören Plasma und rasch äquilibrierende, gut durchblutete Gewebe. Der Arzneistoff verteilt sich zunächst im zentralen Kompartiment und anschließend in das langsamer äquilibrierende periphere Kompartiment.

  • Mehrkompartimentmodell: Zusätzliche Kompartimente ermöglichen die mathematische Beschreibung komplexerer Verteilungsprozesse mit unterschiedlich rasch äquilibrierenden Geweben.

Viele intravenöse Anästhetika lassen sich mit Mehrkompartimentmodellen besser beschreiben als mit einem Einkompartimentmodell.

Ein klinisch wichtiges Beispiel ist Propofol: Nach intravenöser Gabe erreicht es aufgrund seiner hohen Lipophilie und der starken Hirndurchblutung rasch das Gehirn. Nach einem einzelnen Bolus endet die hypnotische Wirkung überwiegend durch Redistribution aus dem Gehirn in andere Gewebe und nicht dadurch, dass Propofol innerhalb weniger Minuten vollständig eliminiert wird.

Zu tun

#37 GRAFIK: Kompartimentmodell

Metabolismus#

Unter Metabolismus bzw. Biotransformation versteht man die enzymatische Umwandlung eines Arzneistoffs in Metaboliten. Diese Prozesse finden vor allem in der Leber, aber auch in anderen Organen und Geweben statt.

Durch die Biotransformation entstehen häufig polarere und damit besser ausscheidbare Metaboliten. Dabei kann ein Arzneistoff

  • inaktiviert,

  • in einen weiterhin pharmakologisch aktiven Metaboliten umgewandelt oder

  • als zunächst inaktive Vorstufe (Prodrug) in seine aktive Form überführt werden.

Klassisch werden die Reaktionen in Phase-I- und Phase-II-Reaktionen eingeteilt.

Phase-I-Reaktionen umfassen insbesondere Oxidation, Reduktion und Hydrolyse. An zahlreichen Oxidationsreaktionen sind Enzyme des Cytochrom-P450-Systems beteiligt.

Phase-II-Reaktionen umfassen Konjugationsreaktionen, beispielsweise Glukuronidierung, Sulfatierung oder Acetylierung. Dadurch entstehen häufig stärker wasserlösliche Metaboliten, die leichter ausgeschieden werden können.

Elimination#

Die Elimination umfasst die irreversible Entfernung eines Arzneistoffs aus dem Körper durch Metabolismus und Exkretion.

Die Exkretion erfolgt vor allem renal über die Niere. Weitere Ausscheidungswege sind unter anderem Galle und Gastrointestinaltrakt sowie bei bestimmten Substanzen die Lunge. In geringerem Umfang können Arzneistoffe bzw. Metaboliten auch über Schweiß, Speichel oder Muttermilch ausgeschieden werden.

Die Clearance (CL) beschreibt das virtuelle Plasmavolumen, das pro Zeiteinheit vollständig von einem Arzneistoff befreit wird.

Die Gesamtclearance ergibt sich aus den Beiträgen der einzelnen Eliminationsorgane, insbesondere der renalen und hepatischen Clearance:

(17)#\[CL_{\rm ges} = CL_{\rm renal} + CL_{\rm hepatisch} + CL_{\rm sonstige}\]

Für Eliminationsprozesse erster Ordnung gilt:

(18)#\[{\rm Eliminationsrate} = CL \times C\]

Dabei bezeichnet C die jeweilige Arzneistoffkonzentration.

Die Eliminationshalbwertszeit (HWZ, \(t_{\frac{1}{2}}\)) beschreibt die Zeitspanne, innerhalb der die Arzneistoffkonzentration während der Eliminationsphase auf die Hälfte abnimmt.

Bei einer Kinetik erster Ordnung hängt sie von Verteilungsvolumen und Clearance ab:

(19)#\[t_{\frac{1}{2}} = \frac{ \ln(2) \times V_d }{ CL }\]

Eine Zunahme des Verteilungsvolumens verlängert bei unveränderter Clearance die Halbwertszeit. Eine Abnahme der Clearance verlängert bei unverändertem Verteilungsvolumen ebenfalls die Halbwertszeit.

Nach einer Halbwertszeit verbleiben rechnerisch 50 %, nach zwei 25 %, nach drei 12,5 %, nach vier 6,25 % und nach fünf etwa 3 % der Ausgangsmenge. Nach etwa 4–5 Halbwertszeiten sind somit ungefähr 94–97 % eliminiert.

Diese Beziehung gilt für eine lineare Kinetik erster Ordnung und darf nicht unkritisch auf Arzneistoffe mit nichtlinearer bzw. sättigbarer Elimination übertragen werden.

Steady State#

Bei wiederholter Gabe oder kontinuierlicher Zufuhr steigt die Arzneistoffkonzentration zunächst an, bis sich bei konstanter Zufuhr ein Fließgleichgewicht (steady state) zwischen Zufuhr und Elimination einstellt.

Bei linearer Pharmakokinetik wird nach etwa

  • einer Halbwertszeit etwa 50 %,

  • zwei Halbwertszeiten etwa 75 %,

  • drei Halbwertszeiten etwa 87,5 %,

  • vier Halbwertszeiten etwa 94 % und

  • fünf Halbwertszeiten etwa 97 %

der endgültigen Steady-State-Konzentration erreicht.

Die Zeit bis zum Steady State wird primär durch die Eliminationshalbwertszeit bestimmt und nicht dadurch verkürzt, dass die Erhaltungsdosis erhöht wird. Mit einer Sättigungsdosis kann dagegen die gewünschte Konzentration rasch erreicht werden.

Dosis#

Die Sättigungsdosis (loading dose) ist eine initial verabreichte Dosis, mit der rasch eine gewünschte Arzneistoffkonzentration erreicht werden soll. Sie ist insbesondere bei Arzneistoffen mit langer Halbwertszeit von Bedeutung, wenn das Erreichen der Zielkonzentration allein durch wiederholte Erhaltungsdosen zu lange dauern würde.

Sie hängt wesentlich von der gewünschten Zielkonzentration, dem Verteilungsvolumen und bei extravasaler Gabe von der Bioverfügbarkeit ab:

(20)#\[{\rm Sättigungsdosis} = \frac{ C_{\rm Ziel} \times V_d }{ F }\]

Bei intravenöser Gabe gilt \(F = 1\).

Die Erhaltungsdosis (maintenance dose) ersetzt die während eines Dosierungsintervalls eliminierte Arzneistoffmenge und dient dadurch der Aufrechterhaltung der gewünschten mittleren Steady-State-Konzentration.

Bei wiederholter intermittierender Gabe gilt näherungsweise:

(21)#\[{\rm Erhaltungsdosis} = \frac{ C_{\rm Ziel} \times CL \times \tau }{ F }\]

Dabei bezeichnet \(\tau\) das Dosierungsintervall.

Für eine kontinuierliche intravenöse Infusion gilt im Steady State:

(22)#\[{\rm Infusionsrate} = C_{\rm Ziel} \times CL\]

Damit ergibt sich ein klinisch wichtiger Zusammenhang:

  • Die Sättigungsdosis wird wesentlich durch das Verteilungsvolumen bestimmt.

  • Die Erhaltungsdosis bzw. Infusionsrate wird wesentlich durch die Clearance bestimmt.

Weitere pharmakokinetische Einflussgrößen#

Proteinbindung

Reversible Bindung eines Arzneistoffs an Proteine im Plasma. Albumin bindet insbesondere zahlreiche saure und verschiedene neutrale Arzneistoffe, während α1-saures Glykoprotein bevorzugt zahlreiche basische Arzneistoffe bindet. Entscheidend für Distribution, Wirkung und Elimination ist insbesondere die freie Arzneistofffraktion.

Diffusionsgeschwindigkeit

Abhängig insbesondere von Membranfläche, Konzentrationsgradient, Membrandicke und den Eigenschaften des diffundierenden Stoffes. Nach dem Fick’schen Diffusionsgesetz steigt der Stofffluss mit Fläche und Konzentrationsgradient und nimmt mit zunehmender Diffusionsstrecke ab.

Membrantransport

Arzneistoffe können biologische Membranen über unterschiedliche Mechanismen überwinden.

  • Passive Diffusion erfolgt entlang eines Konzentrationsgradienten und benötigt weder einen Carrier noch Energie. Sie unterliegt daher im Gegensatz zum carriervermittelten Transport keiner klassischen Sättigungskinetik.

  • Erleichterte Diffusion erfolgt carriervermittelt entlang eines elektrochemischen Gradienten und kann sättigbar sein.

  • Aktiver Transport erfolgt carriervermittelt unter Energieverbrauch und kann einen Stoff gegen einen elektrochemischen Gradienten transportieren. Carriervermittelte Transportprozesse sind grundsätzlich sättigbar.