15.2.3. Rezeptoren

Rezeptoren sind überwiegend Proteine, die einen Liganden selektiv binden und dadurch eine zelluläre Signalübertragung auslösen oder beeinflussen können. Sie befinden sich in der Zellmembran, im Zytoplasma oder im Zellkern.

Eine Substanz, die spezifisch an einen Rezeptor bindet, wird als Ligand bezeichnet. Liganden können körpereigene Botenstoffe wie Neurotransmitter oder Hormone, aber auch Arzneistoffe sein.

Die Bindung eines Liganden beruht auf intermolekularen Wechselwirkungen zwischen Ligand und Bindungsstelle des Rezeptors. Sie kann eine Änderung der Konformation und damit des Funktionszustands des Rezeptors bewirken.

Die Bindung eines Liganden an einen Rezeptor führt jedoch nicht zwangsläufig zu dessen Aktivierung: Ein Agonist aktiviert den Rezeptor, während ein Antagonist an den Rezeptor bindet, ohne ihn zu aktivieren.

Zu tun

#40 GRAFIK: Rezeptor mit Ligand

Rezeptorvermittelte und nicht rezeptorvermittelte Wirkungen

Viele Arzneistoffe entfalten ihre Wirkung durch die Bindung an spezifische molekulare Zielstrukturen. Dazu gehören neben Rezeptoren auch Ionenkanäle, Enzyme, Transportproteine und andere Proteine.

Daneben existieren pharmakologische Wirkungen, die nicht auf der Bindung an einen spezifischen Rezeptor beruhen. Hierzu gehören beispielsweise physikalische oder chemische Wirkmechanismen.

Beispiele sind:

• osmotische Wirkung von Mannitol

• Neutralisation von Magensäure durch Antazida

• Komplexbildung durch Chelatbildner

• Adsorption von Substanzen an Aktivkohle

Eine generelle Einteilung in „spezifische Wirkung bei niedriger Dosis“ und „unspezifische Wirkung bei hoher Dosis“ ist nicht möglich.

Rezeptortypen

Rezeptoren können nach ihrem Aufbau und dem Mechanismus der Signalübertragung in vier große Gruppen eingeteilt werden:

1. ligandengesteuerte Ionenkanäle

2. G-Protein-gekoppelte Rezeptoren

3. enzymgekoppelte bzw. enzymassoziierte Rezeptoren

4. intrazelluläre Rezeptoren

Diese Rezeptorklassen unterscheiden sich insbesondere hinsichtlich des Mechanismus und der Geschwindigkeit ihrer Signalübertragung.

Tab. 121 Rezeptorklassen

Rezeptortyp	Wirkmechanismus	Typischer Wirkungseintritt	Beispiele
Ligandengesteuerte Ionenkanäle	Öffnung oder Schließung eines Ionenkanals nach Ligandenbindung	Millisekunden	nikotinischer Acetylcholinrezeptor GABAA-Rezeptor Glycinrezeptor 5-HT3-Rezeptor NMDA-Rezeptor
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren	Aktivierung intrazellulärer Signalwege über heterotrimere G-Proteine und Second-Messenger-Systeme	Sekunden bis Minuten	muskarinische Acetylcholinrezeptoren α- und β-Adrenozeptoren Dopaminrezeptoren Opioidrezeptoren GABAB-Rezeptoren Cannabinoidrezeptoren die meisten Serotoninrezeptoren
Enzymgekoppelte oder enzymassoziierte Rezeptoren	Aktivierung einer intrinsischen Enzymaktivität oder eines mit dem Rezeptor assoziierten Enzyms	Minuten bis Stunden	Insulinrezeptor Rezeptoren für verschiedene Wachstumsfaktoren Zytokinrezeptoren
Intrazelluläre Rezeptoren	Regulation der Genexpression nach Bindung eines meist lipophilen Liganden	Stunden bis Tage	Glukokortikoidrezeptor Mineralokortikoidrezeptor Sexualhormonrezeptoren Schilddrüsenhormonrezeptoren

Ligandengesteuerte Ionenkanäle

Ligandengesteuerte Ionenkanäle sind Rezeptoren, bei denen die Bindung eines Liganden unmittelbar die Öffnung oder Schließung eines Ionenkanals beeinflusst. Dadurch verändert sich innerhalb von Millisekunden die Membranleitfähigkeit für bestimmte Ionen und damit das Membranpotential der Zelle.

Sie ermöglichen daher eine besonders schnelle Signalübertragung und spielen insbesondere bei der synaptischen Transmission eine wichtige Rolle.

Beispiele sind:

• nikotinischer Acetylcholinrezeptor

• GABA_A-Rezeptor

• Glycinrezeptor

• 5-HT₃-Rezeptor

• ionotrope Glutamatrezeptoren wie NMDA-, AMPA- und Kainatrezeptoren

Zu tun

#38 GRAFIK: Liganden-gesteuerter Ionenkanal

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G-Protein-gekoppelte Rezeptoren

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (G protein-coupled receptors, GPCR) durchspannen die Zellmembran typischerweise mit sieben Transmembrandomänen.

Nach Bindung eines Liganden verändert der Rezeptor seine Konformation und aktiviert ein heterotrimeres G-Protein. Dieses beeinflusst anschließend Effektorproteine wie Enzyme oder Ionenkanäle und kann über Second Messenger eine intrazelluläre Signalkaskade auslösen.

Zu den wichtigen Second-Messenger-Systemen gehören beispielsweise:

• cAMP

• IP₃

• DAG

• intrazelluläres Ca²⁺

Zu den G-Protein-gekoppelten Rezeptoren gehören unter anderem:

• muskarinische Acetylcholinrezeptoren

• α- und β-Adrenozeptoren

• Dopaminrezeptoren

• Histaminrezeptoren

• Adenosinrezeptoren

• Angiotensinrezeptoren

• Bradykininrezeptoren

• Vasopressinrezeptoren

• GABA_B-Rezeptoren

• Opioidrezeptoren (μ, κ, δ)

• Cannabinoidrezeptoren (CB₁, CB₂)

• Serotoninrezeptoren mit Ausnahme des 5-HT₃-Rezeptors

Zu tun

#39 GRAFIK: G-Protein-gesteuerter Rezeptor

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Enzymgekoppelte und enzymassoziierte Rezeptoren

Bei enzymgekoppelten Rezeptoren führt die Ligandenbindung zur Aktivierung einer enzymatischen Funktion des Rezeptors. Ein wichtiges Beispiel sind Rezeptor-Tyrosinkinasen wie der Insulinrezeptor.

Bei enzymassoziierten Rezeptoren besitzt der Rezeptor selbst keine entsprechende intrinsische Enzymaktivität, ist jedoch funktionell mit intrazellulären Enzymen gekoppelt. Hierzu gehören beispielsweise zahlreiche Zytokinrezeptoren, die über den JAK-STAT-Signalweg wirken.

Die resultierenden Effekte entwickeln sich typischerweise langsamer als bei ligandengesteuerten Ionenkanälen oder G-Protein-gekoppelten Rezeptoren.

Intrazelluläre Rezeptoren

Intrazelluläre Rezeptoren befinden sich im Zytoplasma oder Zellkern. Ihre Liganden müssen daher die Zellmembran überwinden können und sind typischerweise lipophil.

Nach Ligandenbindung beeinflusst der Rezeptor-Liganden-Komplex die Transkription bestimmter Gene. Der Wirkungseintritt erfolgt deshalb vergleichsweise langsam, die Wirkungen können jedoch lange anhalten.

Beispiele sind Rezeptoren für:

• Glukokortikoide

• Mineralokortikoide

• Sexualhormone

• Schilddrüsenhormone

• Vitamin D

Ionenkanäle als pharmakologische Zielstrukturen

Spannungsabhängige Ionenkanäle sind von ligandengesteuerten Ionenkanälen zu unterscheiden. Sie werden primär durch Veränderungen des Membranpotentials und nicht durch die Bindung eines physiologischen Liganden gesteuert und werden daher nicht zu den klassischen Rezeptoren gezählt.

Sie sind dennoch wichtige pharmakologische Zielstrukturen.

Beispiele sind:

• spannungsabhängige Na⁺-Kanäle als Angriffspunkt von Lokalanästhetika

• L-Typ-Ca²⁺-Kanäle als Angriffspunkt von Calciumkanalblockern

• verschiedene K⁺-Kanäle als Angriffspunkte von Arzneistoffen

Ligand-Rezeptor-Interaktion

Affinität

Die Affinität beschreibt die Stärke der Bindung eines Liganden an einen Rezeptor. Je höher die Affinität, desto stärker wird ein Ligand bei einer gegebenen freien Konzentration an den Rezeptor gebunden.

Die Affinität beschreibt zunächst nur die Bindung an den Rezeptor. Sie sagt nicht aus, ob der gebundene Ligand den Rezeptor aktiviert.

Intrinsische Aktivität

Die intrinsische Aktivität beschreibt die Fähigkeit eines gebundenen Liganden, den Rezeptor zu aktivieren und eine nachgeschaltete Signalantwort auszulösen.

Damit lassen sich verschiedene Formen der Ligand-Rezeptor-Interaktion unterscheiden:

Tab. 122 Wirkung von Liganden am Rezeptor

Ligand	Affinität	Intrinsische Aktivität	Wirkung
Voller Agonist	vorhanden	hoch	Kann am jeweiligen Rezeptorsystem eine maximale Wirkung hervorrufen
Partieller Agonist	vorhanden	geringer als ein voller Agonist	Erzeugt auch bei vollständiger Rezeptorbesetzung eine geringere maximale Wirkung
Neutraler Antagonist	vorhanden	keine	Verändert die basale Rezeptoraktivität nicht, verhindert jedoch die Wirkung von Agonisten
Inverser Agonist	vorhanden	negativ	Vermindert die konstitutive Aktivität eines Rezeptors

Agonisten

Ein Agonist besitzt Affinität zum Rezeptor und aktiviert diesen nach der Bindung.

Ein voller Agonist kann im betrachteten Rezeptorsystem die maximal mögliche Wirkung hervorrufen.

Ein partieller Agonist besitzt ebenfalls Affinität und aktiviert den Rezeptor, erzeugt jedoch auch bei hoher Rezeptorbesetzung eine geringere maximale Wirkung als ein voller Agonist.

In Anwesenheit eines vollen Agonisten kann ein partieller Agonist dessen Wirkung vermindern, weil beide Liganden um dieselben Rezeptoren konkurrieren. Ein partieller Agonist kann daher unter diesen Bedingungen funktionell antagonistisch wirken.

Antagonisten

Ein Antagonist besitzt Affinität zu einer Zielstruktur, führt jedoch selbst nicht zur entsprechenden Rezeptoraktivierung. Er vermindert oder verhindert die Wirkung eines Agonisten.

Je nach Mechanismus können unterschiedliche Formen des Antagonismus unterschieden werden.

Kompetitiver Antagonismus

Ein kompetitiver Antagonist konkurriert mit dem Agonisten um dieselbe Bindungsstelle am Rezeptor. Die Bindung ist typischerweise reversibel.

Durch Erhöhung der Agonistenkonzentration kann die Hemmung überwunden werden. Die Dosis-Wirkungs-Kurve des Agonisten wird nach rechts verschoben, während die maximal erreichbare Wirkung grundsätzlich erhalten bleibt.

Nichtkompetitiver Antagonismus

Bei einem nichtkompetitiven Antagonismus kann die Hemmung nicht durch eine einfache Erhöhung der Agonistenkonzentration vollständig überwunden werden.

Dies kann beispielsweise durch

• irreversible Bindung an die Agonistenbindungsstelle,

• Bindung an eine allosterische Bindungsstelle oder

• Hemmung eines nachgeschalteten Schrittes der Signalübertragung

entstehen.

Typischerweise kann dadurch die maximal erreichbare Wirkung des Agonisten vermindert werden.

Funktioneller Antagonismus

Beim funktionellen Antagonismus wirken zwei Substanzen über unterschiedliche Rezeptoren oder Signalwege auf dieselbe physiologische Funktion und erzeugen entgegengesetzte Effekte.

Ein Beispiel ist die funktionelle Gegenspielerwirkung von Histamin und β₂-Agonisten auf den Bronchialtonus.

Chemischer Antagonismus

Beim chemischen Antagonismus wird die Wirkung einer Substanz durch direkte chemische Interaktion vermindert, ohne dass beide Substanzen am selben Rezeptor wirken.

Ein Beispiel ist die Bindung bestimmter toxischer Metallionen durch Chelatbildner.

Dosis-Wirkungs-Beziehung

Die Stärke einer pharmakologischen Wirkung hängt häufig von der Konzentration eines Arzneistoffs am Wirkort ab. Mit zunehmender Konzentration steigt die Wirkung zunächst an und nähert sich schließlich einer maximal erreichbaren Wirkung.

Dabei müssen Wirkstärke (potency) und maximale Wirksamkeit (efficacy) unterschieden werden.

Wirkstärke

Beschreibt, welche Dosis bzw. Konzentration erforderlich ist, um eine definierte Wirkung zu erzielen. Ein Arzneistoff mit höherer Wirkstärke benötigt für dieselbe Wirkung eine geringere Dosis bzw. Konzentration.

Maximale Wirksamkeit

Beschreibt die maximal erreichbare Wirkung eines Arzneistoffs in einem bestimmten biologischen System. Eine höhere Wirkstärke bedeutet daher nicht zwangsläufig eine höhere maximal erreichbare Wirkung.

EC₅₀

Konzentration eines Agonisten, bei der 50 % der maximalen Wirkung erreicht werden. Sie dient als Maß zur Beschreibung der Wirkstärke eines Agonisten.

Veränderungen der Arzneimittelwirkung

Toleranz

Abnahme der Wirkung eines Arzneistoffs bei wiederholter oder länger dauernder Exposition, sodass für eine vergleichbare Wirkung eine höhere Dosis erforderlich sein kann.

Tachyphylaxie

Rasch eintretende Abnahme der Wirkung bei wiederholter Gabe eines Arzneistoffs in kurzen Zeitabständen. Sie kann beispielsweise durch Entleerung von Transmitterspeichern, Rezeptordesensibilisierung oder andere rasche Adaptationsmechanismen entstehen.