15.3. Hypnotika#
Intravenöse Hypnotika wirken über unterschiedliche Rezeptoren und Signalwege.
Wichtige pharmakologische Zielstrukturen sind:
GABAₐ-Rezeptoren: wichtige Zielstruktur von Propofol, Etomidat, Barbituraten und Benzodiazepinen
NMDA-Rezeptoren: wichtige Zielstruktur von Ketamin
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren: z. B. α₂-Adrenozeptoren im ZNS als Zielstruktur von Dexmedetomidin
Ketamin nimmt eine Sonderstellung ein: Es wirkt wesentlich als nichtkompetitiver Antagonist am NMDA-Rezeptor und nicht über eine Verstärkung der GABAₐ-Rezeptorwirkung.
Viele intravenöse Hypnotika sind fettlöslich und können daher die Blut-Hirn-Schranke rasch überwinden. Nach intravenöser Bolusgabe steigt die Konzentration im Gehirn schnell an. Anschließend kommt es zu einem raschen Abfall der Plasmakonzentration durch Verteilung und Redistribution in den Kompartimenten. Die kurze klinische Wirkdauer vieler intravenöser Hypnotika nach einer einzelnen Bolusgabe wird daher wesentlich durch Redistribution und nicht allein durch Elimination bestimmt.
Die Neurotransmitter GABA im Gehirn und Glycin insbesondere in Rückenmark und Hirnstamm gehören zu den wichtigsten schnell wirkenden inhibitorischen Neurotransmittern. GABAₐ- und Glycinrezeptoren sind ligandengesteuerte Chloridkanäle. Ihre Aktivierung erhöht die Membranleitfähigkeit für Cl⁻ und vermindert dadurch typischerweise die neuronale Erregbarkeit.
15.3.1. Benzodiazepine#
Benzodiazepine wie Diazepam, Midazolam und Lorazepam sind positive allosterische Modulatoren am GABAₐ-Rezeptor. Sie verstärken die Wirkung von GABA, sind jedoch keine direkten GABA-Agonisten.
Sie binden an die Benzodiazepin-Bindungsstelle des GABAₐ-Rezeptors und erhöhen in Anwesenheit von GABA die Frequenz der Kanalöffnung.
- Benzodiazepinwirkung
Anxiolyse, anterograde Amnesie, Sedierung, hypnotische Wirkung, muskelrelaxierende Wirkung und antikonvulsive Wirkung. Cave: langsamer Wirkungseintritt, Titration über Minuten!
Je nach Dosis und Wirkung kann vereinfacht folgende Abfolge beobachtet werden:
Anxiolyse < Sedierung < hypnotische Wirkung
Benzodiazepine erniedrigen die Atemantwort auf Hyperkapnie!
Flumazenil#
Flumazenil (Anexate) ist ein kompetitiver Antagonist an der Benzodiazepin-Bindungsstelle des GABAₐ-Rezeptors und antagonisiert die zentralen Wirkungen von Benzodiazepinen.
Die Wirkdauer von Flumazenil kann kürzer sein als jene des verabreichten bzw. eingenommenen Benzodiazepins. Nach zunächst erfolgreicher Antagonisierung kann daher ein Rebound-Phänomen mit erneuter Sedierung auftreten. Eine entsprechende klinische Überwachung ist erforderlich.
15.3.2. 3-Kompartimentmodell mit Wirkort#
Das Hypnotikum verteilt sich nach intravenöser Gabe zwischen zentralem, schnellem und langsamem Kompartiment.
Das zentrale Kompartiment entspricht im pharmakokinetischen Modell im Wesentlichen dem Blut bzw. Plasma. Vom zentralen Kompartiment erfolgt die Verteilung in ein schnell äquilibrierendes peripheres Kompartiment mit gut durchbluteten Geweben und ein langsam äquilibrierendes peripheres Kompartiment mit langsamerer Aufnahme und Abgabe des Arzneistoffs.
Gleichzeitig setzt die Elimination ein.
Zur Beschreibung der zeitlichen Verzögerung zwischen Plasmakonzentration und klinischer Wirkung wird das 3-Kompartimentmodell um ein theoretisches Wirkortkompartiment (Effektkompartiment) erweitert.
Nach einer intravenösen Bolusgabe steigt die Plasmakonzentration unmittelbar stark an. Die Konzentration am Wirkort steigt dagegen verzögert an. Im Effektkompartimentmodell ist die maximale Wirkortkonzentration erreicht, wenn Plasma- und Wirkortkonzentration gleich sind.
Bemerkung
Für Propofol kann als klinischer Orientierungswert eine time to peak effect von etwa 2 min angenommen werden. Der konkrete Wert hängt vom verwendeten pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Modell und von Patienteneigenschaften ab.