Lokalanästhetika#
Lokalanästhetika unterbinden die Reizweiterleitung an Nervenzellen durch Blockade der Fähigkeit der Nervenzelle zur Depolarisation und bewirken damit eine örtlich begrenzte reversible Hemmung der Schmerzempfindung.
Wirkung#
Lokalanästhetika blockieren die Innenseite der Natriumkanäle der Nervenzellen und hemmen dadurch den schnellen Einstrom von Natriumionen: Die Depolarisation und Bildung von Aktionspotentialen wird verhindert. Sie müssen daher erst durch die Zellmembran diffundieren und wirken dann nur auf inaktivierte geschlossene Natriumkanäle. Offene zuvor aktivierte Na-Kanäle werden besser gehemmt als ruhende.
Zu tun
#61 GRAFIK: Lokalanästhetika wirken nur auf inaktivierte geschlossene Natriumkanäle
Na-Ionenkanaele.png
Besonderheit: Wedensky-Block#
Als Wedensky-Block wird die Unempfindlichkeit gegen einen Einzelreiz, nicht jedoch gegen fortgesetzte Reize (Dauerstimuli) bezeichnet. Dies kann Auftreten, wenn die minimale Hemmkonzentration des Lokalanästhetikums gerade erst erreicht ist. Ein fortgesetzter Reiz kann somit die nötige Schwelle überschreiten
Besonderheit: Differenzialblock#
Die unterschiedlichen Nervenfasertypen weisen eine unterschiedliche Empfindlichkeit gegenüber Lokalanästhetika auf. Dadurch kann eine Reihenfolge der einsetzenden Wirkungen beobachten:
Sympathikolyse und Vasodilatation (B-, C-Fasern)
Temperatur, Schmerz (C- und Aδ-Fasern)
Druck, Berührung (Aβ-Fasern
Motorik (Aα-, Aɣ-Fasern)
Als Differenzialblock bezeichnet man die unterschiedliche Blockierung der verschiedenen Nervenfasertypen aufgrund deren unterschiedlicher Empfindlichkeit. Dicke myelinisierte Fasern werden später blockiert als dünne nicht myelinisierte Fasern.
D.h. der Patient ist schmerzfrei (Aδ und C-Fasern), kann aber Berührung und Lage empfinden (Aβ + Aα sind noch nicht blockiert). Darüber muss der Patient vorab aufgeklärt werden! Weiteres Vorgehen: beruhigen, abwarten, ev. nachinjizieren.
Fasergruppe |
Effekt |
|---|---|
B |
präganglionäre sympathische Fasern → Gefäßdilatation, Wärmegefühl, RR↓ |
Aδ, C |
Schmerz, Temperatur |
Aδ |
Kälte/Wärme |
Aβ |
Druck, Berührung |
Aα |
Motorik, Vibrations- und Lageempfinden |
Chemischer Aufbau#
Chemisch sind Lokalanästhetika in drei Teile aufgebaut:
Die aromatische Gruppe mit dem klassischen Benzol-Ring, welche lipophil ist. An ihr hängt die
Zwischengruppe: Diese kann aus einem
hydrophile Amino-Gruppe.
Durch die Zwischen- und Aminogruppen ergibt sich ein Aminoamid oder Aminoester. Die Unterscheidung von Amid- und den Ester-Typ ist hinsichtlich des Abbaus wichtig: Aminoester werden im Gewebe durch die Cholinesterase abgebaut, die Aminoamide in der Leber (, bei kontinuierlicher Gabe Kumulation in den toxischen Bereich bei Leberinsuffizienz möglich!).
Amid-Typ |
Ester-Typ |
|---|---|
Lidocain |
Cocain |
Mepivacain |
Procain |
Bupivacain |
|
Ropivacain |
Zu tun
#62 GRAFIK: Strukturformeln im Vergleich: Aminoester und Aminoamide
Ladung und Nicht-Ladung#
Entscheidend für die Wirkung des Lokalanästhetikums ist u.a. die Fähigkeit des Wirkstoffes durch die Zellmembran zu diffundieren und in das Zellinnere vorzudringen. Dies wird wesentlich von der Ladung beeinflusst, welche wiederum vom pH-Wert abhängig ist.
Die Dissoziationskonstante pKa = pH + log (Säure/Base) = Henderson-Hasselbach Gleichung
Grundlegend zum Verständnis ist die Henderson-Hasselbalch-Gleichung[3] (“Puffergleichung”). Sie beschreibt den Zusammenhang zwischen dem pH-Wert und dem Gleichgewicht einer Säure-Base-Reaktion. Im Kontext der Lokalanästhetika erklärt sie, in welchem Anteil das Lokalanästhetikum bei einem bestimmten pH in geladener (ionisierter, kationischer) oder in ungeladener Form vorliegt (Gleichgewicht zwischen ionisierter und ungeladener Form). Der pKa-Wert ist ein substanzspezifischer pH-Wert, bei dem 50 % als ungeladene Base und 50 % als geladenes Kation vorliegen.
Bemerkung
Je höher der pKa eines LA, desto größer ist der Anteil an ionisierten LA. Je kleiner der pKa-Wert, deso kürzer ist die Anschlagzeit (Basenanteil) z.B. Ropivacain und Bupivacain haben pKa 8,1 Mepivacain hingegen hat 7,6 pKa. Mit steigender Temperatur sinkt der pKa. Bei entzündlichem Gewebe mit Azidose (saurer Gewebe-pH) erfolgt nur eine schlechte Penedration und damit schlechte Wirkung eines LA.
Lokalanästhetika sind schwach basisch und haben einen pKA-Wert zwischen 7 und 9. Sie sind nur in der ionisierten (protonierten) Form, d. h. bei pH-Werten unter dem jeweiligen pKa-Wert, wasserlöslich, daher haben Injektionslösungen einen leicht sauren pH von 4–6. Nach Injektion wird durch den weniger sauren Gewebe-pH (pH ~7,4) die Lösung abgepuffert und es liegt je nach pKa-Wert des Lokalanästhetikums ein gewisser Anteil in der nichtionisierten, lipidlöslichen Form vor, welche durch die Zellmembran diffundieren kann. Die geladene Form kann nicht durch die Zellmembran diffundieren, erst die Protonen-Abgabe (Abspaltung von H⁺ von der Amino-Gruppe) erlaubt dem nun ungeladenen Lokalanästhetikum den Durchtritt. Je niedriger der pKa–Wert ist, desto höher ist der Anteil freier Basen, d.h. das Lokalanästhetikum wirkt schneller.
Bemerkung
Lokalanästhetika liegen bei physiologischem pH-Wert in geladener (kationischer) und ungeladener Form vor. Nur die ungeladene Form kann durch die Zellmembran diffundieren.
Ist das Milieu im Gewebe sauer, also der pH niedrig, z. B. aufgrund einer lokalen Entzündung, verschiebt sich das Reaktionsgleichgewicht zugunsten der ionisierten Form (anders ausgedrückt: es kann aufgrund des H⁺-Überschusses im Gewebe das Proton nicht abgegeben werden.), welche nicht in die Zelle gelangen kann: Die Wirkung des Lokalanästhetikums ist reduziert oder es ist überhaupt wirkungslos.
Bemerkung
Alle Lokalanästhetika sind schwach basisch. Daher sind sie in Entzündungsgewebe (sauer) nicht wirksam.
Zu tun
#53 GRAFIK: LA-Wirkung.png B ungeladene, BH kationische Form des Lokalanästhetikums.
LA-Wirkung.png
B ungeladene, BH kationische Form des Lokalanästhetikums.
Nur die ungeladene Form kann durch die Zellmembran durchtreten. Das Verhältnis der Konzentration von B und BH wird durch die Henderson-Hasselbalch-Gleichung beschrieben und ist abhängig vom Umgebungs-pH-Wert und des pKa-Wert des Lokalanästhetikums.
Warnung
Im entzündlichen Milieu ist ein Lokalanästhetikum aufgrund des sauren Umgebungs-pHs wirkungslos!
Physikochemische Eigenschaften#
Die Eigenschaften von Lokalanästhetika werden maßgeblich durch die vorgenannten Faktoren bestimmt. Dazu gehören:
Lipidlöslichkeit: Wirkungseintritt ↓, Wirkungsdauer ↑, Anästhetische Potenz ↑
Wasserlöslichkeit
pK Wert
Niedriger pK Wert → Konzentration nichtionisierter Base ↑ - verbessert Penetration
Proteinbindung
Niedrige Proteinbindung – rascher Wirkungseintritt, kurze Wirkdauer
Stereoisomerie: Racemisches Gemische (S- und R-Enantiomer)
Ein schneller Wirkeintritt wird durch eine schnelle Penetration durch die Nervenzellmembran der nicht ionisierten Form erreicht. Eine gute Wirksamkeit benötigt eine hohe intrazelluläre Konzentration der ionisierten Form. Eine hohe Plasmaeiweißbindung hat eine geringe allergische Potenz und eine geringe systemische Toxizität zur Folge.
Beispiele#
Wirkstoff |
Markennamen |
Eigenschaften |
Typische Anwendungen |
|---|---|---|---|
Lidocain |
Xylanaest™, Xylocain™ |
mittellang wirksam |
Lokalanästhesie |
Bupivacain |
Carbostesin™ |
langsam, aber lang wirksam |
|
Ropivacain |
langsam, aber lang wirksam |
Periduralanästhesie, periphere Regionalanästhesie |
|
Mepivacain |
mittellang wirksam |
Regionalanästhesie, mittellange Eingriffe |
|
EMLA®-Salbe#
Diese 5 %ige Creme enthält 2,5 % Lidocain und 2,5 % Prilocain. Sie ist besonders bei Kindern vorzüglich geeignet zur Lokalanästhesie von peripheren Venenpunktionen und kleineren Hautoperationen. Prilocain (Emla Salbe) führt zu Met-Hb Bildung daher für Kinder < 6 Monate nicht zugelassen.
Nebenwirkungen#
Risiko einer allergischen Reaktion abhängig von der chemischen Struktur Ester > Amide, oder durch Zusatzstoffe.
Lokale Toxizität bei stark lipophilen LA: Nervenschäden (Axon, Schwannschen Zellen), Störung der nervalen Blutversorung, TNS (transiente neurologische Symptome) oder Cauda equina Syndrom nach SPA mit hyperbaren, hochprozentigem Lidocain.
Myotoxizität bei Retrobulbärblock mit Bupivacain.
Systemische Toxizität bei wenig lipophilen LA: Na-Blockade im Gehirn und Herz mit Prodromalstadium (Unruhe, Angst, periorale Taubheit), Präkonvulsives Stadium (Tremor, Tinnitus, Somnolenz, Nystagmus), Konvulsives Stadium (gen. tonisch klonische Krämpfe), ZNS-Depression mit Koma, Apnoe, Kreislaufversagen.
Die Nebenwirkungen sind v.a. auf eine systemische Resorption (oder unbeabsichtigte intravasale Gabe) zurückzuführen: Zu hohe Blutspiegel rufen unerwünschte Wirkungen in ZNS (präkonvulsive Warnzeichen, generalisierte Krampfanfälle, Koma, Atemlähmung) und Herz-Kreislaufsystem (kardiale Depression, Vasodilatation) sowie allergische Reaktionen hervor.
Ursachen toxischer Plasmaspiegel: intravasale Injektion, Injektion am Hals, Überdosierung, Hypoproteinämie, reduzierter Metabolismus.
Symptome:
Taubheit von Zunge und perioral
Metallischer Geschmack
Verwaschene Sprache
Tinnitus
Sehstörungen
Schwindelgefühl
Muskelzittern
Neurotoxizität:
Zunächst Somnolenz oder Unruhe
Dann präkonvulsive Warnzeichen
Danach generalisierte Krampfanfälle
Danach Zentrale Sympatikolyse, Koma, Apnoe, Kammerflimmern oder Asystolie
Daher schon beim Auftreten von präkonvulsiven Warnzeichen reagieren!
Kardiale Toxizität:
Herzrhythmusstörungen
Maximaldosis der LA:#
Lidocain 3-4 mg / kg (300 mg), mit Adrenalin 7 mg / kg
Bupivacain 2 mg / kg (150 mg), oder 30 mg/h kontinuierlich, mit Adrenalin 2-3 mg / kg
Ropivacain 3-4 mg / kg (250 mg), oder 37,5 mg/h
Prilocain 5-6 mg / kg (400 mg), mit Adrenalin 8-9 mg / kg (600 mg)
Lokalanästhetika-Intoxikation#
Prodromal Stadium mit ZNS Erregung -
Präkonvulsiv mit ZNS Dämpfung -
Konvulsivstadium -
ZNS-Depression mit Koma und kardiale Probleme. (max. nach 15-40min)
Prophylaxe der LA-Intoxikation: negative Testdosis (Adrenalin-Zusatz, HF-Anstieg?), fraktionierte Injektion mit Aspiration, Überwachung der Vitalparameter, gezielte Wahl von LA, Dosis und Konzentration, exakte Technik/Sonographie, Equipment für Notfall bereit halten. Benzodiazepine für Patientenkomfort: Vorteil: antikonvulsiv; Nachteil: Initialsymptome werden verschleiert, keine sichere Kommunikation möglich.
Kardiovaskuläre Auswirkung der toxischen LA-Konzentration:
Phase I: Hypertension, Tachykardie, zentrale Exzitation
Phase II: hohe T-Welle, zunehmender R-Verlust, Myokarddepression mit hochgradiger Einschränkung der Myokardkontraktiliät. Bupivacain blockiert sehr schnell, hoch toxisch!
Phase III: Bradykardie, AV-Block, ventrikuläre Dysarrhythmie, profunde Hypotension Therapie: Injektion unterbrechen sofort, Hyperventilation, Sauerstoff + Atropin, pass. SM bei Bradykardie oder höhergradigen AV-Block, Kreislaufstabilisierung (Ephedrin, Phenylephrin), Sedacoron bei VT, ev. Adrenalin 0,2-0,3 mg iv. bei Bradykardie mit massiver Kardiodepression.
100 ml Intralipid 20 % Gabe, wiederholt bis KRL stabil. CPR bei Kreislaufstillstand (Blockade der Na- Kanäle), frühzeitig HLM, LUCAS erwägen.
Therapie toxischer ZNS-Symptome:
Injektion abbrechen, auch bei Verdacht.
Hyperventilation (= resp. Alkalose, dh. weniger LA kann ins ZNS, und in die Herzmuskelzelle eintreten) + Sauerstoffgabe
Benzodiazepine: Krampfprophylaxe mit z.B. Dormicum 2-3 mg iv.
Therapie der Krämpfe (Thiopental)
Beatmung/Hyperventilation, ev. Intubation
100 ml Intralipid 20 %, wiederholen bis stabiler KRL
Ev. Lidocain 100-200 mg bei Bupivacain-Intoxikation
Prolongierte CPR, ev. HLM, LUCAS
Antiepileptika
Allgemeinnarkose
Lipidinfusion Lipid Rescue®: Bolus Intralipid 20 % 100 ml sofort und ev. wiederholen; in der Lipidphase soll mehr Bupivacain gebunden werden, vermehrt NO gebildet, und der Bupivacain-Transport in die Myokardzelle gehemmt werden. Propofol ist als Ersatz NICHT geeignet!
Azidoseprophylaxe
Elektrolytausgleich
Kreislaufunterstützung
Katecholaminzufuhr
Reanimation
Zu tun
#54 Integration des Aust-Skriptums
Nebenwirkungen:
Kontraindikationen: Überempfindlichkeit, Schock, Hypovolämie, Gerinnungsstörungen, lokale Entzündung, Sepsis.
Folgende Formen der Regionalanästhesie gibt es:
Oberflächenanästhesie
Infiltrationsanästhesie
periphere Nervenblockade
rückenmarksnahe Nervenblockade
Wirkung der LA
= Reversible Unterbrechung der Nervenleitgeschwindigkeit. Nur die ungeladene Form kann die Lipidmembran passieren. Die Wirkung entfaltet die geladene Form. Nur 2-5 % des LA blockieren den Nerv. Der Rest geht systemisch verloren.
Isobar = gleiche Dichte wie Liquor cerebralis, hyperbar = höhere Dichte als Liquor, dh. steigen auf bzw. sinken ab nach der Injektion (in Rückenlage Ausbreitung bis Th3-Th6, Sattelblock/einseitige SPA).
- Radialblock
LA-Diffusion von außen nach innen (Aufsteigen der SPA-Wirkung von den Zehen zur Hüfte)
Differentialblock :
- BIER-Block
iv. Regionalanästhesie
- Wirkdauer
WD ist abhängig von der Proteinbindung = langsame Freisetzung, lange Wirkdauer.
Verlängerung durch Adrenalin, Clonidin und Dexamethason möglich. Die Halbwertszeit beschreibt den Konzentrationsverlauf im Plasma, und ist nicht gleichzusetzen mit der WD.
Bupivacain 1,5-8h, Prilocain 1-3h, Ropivacain 3-6h, Mepivacain 1,5-3h
Wirkstärke ist abhängig von der Lipidlöslichkeit = hohe Potenz, aber auch hohe Toxizität. Bsp. Bupivacain > Ropivacain > Lidocain > Procain.
Anschlagzeit ist abhängig vom pKa. (pKa = pH bei dem 50 % des LA ionisiert vorliegen) dh. niedriger pKa = rasche Wirkung. Mepivacain 7,6 < Bupivacain 8,1; Wirkungseintritt steigern durch Erwärmen des LA oder Alkalisierung (+ NaBic, schaffe künstlich alkalisches Umfeld)
Azidose erhöht Kationen-Konzentration mit viel freier/toxischer LA-Konzentration, senkt Proteinbindung, Gefahr der intrazellulären Anreicherung mit LA. Hypoxie erhöht daher die Toxizität!