Pharmakokinetik

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Pharmakokinetik

Absorption in die systemische Zirkulation + Verteilung im Körper

Umverteilung, Biotransformation und Elimination/Clearance

Siehe Pharmakokinetik Pharmakokinetik

Sie beschäftigt sich mit der Frage „Was geschieht mit dem Wirkstoff durch den Körper“? Pharmakokinetik beobachtet den Weg des Arzneimittels von der Aufnahme bis zur Ausscheidung aus dem Körper. Von Interesse ist das „Schicksal“ des Arzneistoffs im Organismus, genauer die Konzentrationsänderungen des Wirkstoffs in Abhängigkeit von der Zeit.

Fragen wie „wo und wie rasch wird ein Arzneistoff im Organismus verteilt“ oder „wo und in welcher Form wird der Arzneistoff wieder aus dem Organismus ausgeschieden“ werden behandelt. Fragen nach der Bindung von Arzneistoffen an Körpereiweiß (Plasmaproteinbindung), Verteilung des Arzneistoffs in unterschiedlichen Geweben etc. sowie die Frage nach der optimalen Verabreichung eines Pharmakons können durch pharmakokinetische Untersuchungen beantwortet werden.

Pharmakodynamik

Pharmakologischer Effekt am Wirkort

Sie beschäftigt sich mit der Frage „Was geschieht im Körper durch den Wirkstoff“? Pharmakodynamik beschreibt die Wirkungen des Arzneistoffs im Körper: „wo wie und warum kommt es zu einer Wirkung“. Untersucht werden hier vor allem Wirkmechanismen, Interaktionen von Arzneistoffen mit Rezeptoren, Enzymen, Ionenkanälen etc. Beachtung findet hierbei auch immer die eingesetzte Dosis des Arzneistoffs. Aus der Kenntnis des/der Wirkmechanismus/-mechanismen sind auch mögliche Nebenwirkungen des Arzneimittels zum Teil ableitbar.

Bioverfügbarkeit

Menge eines Medikaments das die systeme Zirkulation erreicht

• Menge des applizierten Medikaments Dh. 25 % Bioverfügbarkeit = 25 % des oralen Medikaments muss für die gleiche Dosierung iv gegeben werden!

Extraktionsrate

Menge die Extrahiert wird bevor das System erreicht wird.

Eliminationshalbwertszeit (HWZ)

Zeit, die benötigt wird, um die Substanzkonzentration um 50 % zu reduzieren.

Pharmakokinetik

Alles, was der Organismus mit dem Pharmakon macht

Die Pharmakokinetik umfasst alles, was der Organismus mit dem Pharmakon macht.

Dabei spielt auch die Umverteilung in die einzelnen Kompartimente eine große Rolle. Lipophile Substanzen, kleine Molekulargewichtsklassen und geringer Eiweißbindung ermöglichen eine raschere Verteilung. Lipophile Medikamente verteilen sich bei Adipösen Patienten schneller. Wasserlösliche Medikamente verteilen sich bei Kindern, jüngern und schlanken Patienten schneller.

Verteilung

Verteilung

• Molekülgröße

• Ionisierungsgrad

• Lipidlöslichkeit

• Proteinbindung im Plasma

• Bindung an Gewebsproteine

Die Verteilung von Arzneistoffen im Organismus wird durch mehrere physikalisch-chemische und biologische Eigenschaften beeinflusst. Eine wichtige Rolle spielt die Molekülgröße: Kleine Moleküle können biologische Membranen leichter durchdringen und verteilen sich daher schneller im Gewebe, während große Moleküle eher im intravasalen Raum verbleiben. Auch der Ionisierungsgrad eines Stoffes ist entscheidend. Nicht-ionisierte Moleküle passieren Membranen deutlich besser als ionisierte, sodass der pH-Wert, welcher den Ionisierungsgrad beeinflussen kann, in den verschiedenen Kompartimenten die Verteilung beeinflusst.

Die Lipidlöslichkeit ist ein weiterer Schlüsselfaktor: Lipophile Substanzen durchdringen Zellmembranen besonders gut und reichern sich bevorzugt in fettreichen Geweben an, während hydrophile Stoffe stärker im Plasma oder in wässrigen Kompartimenten verbleiben.

Darüber hinaus ist die Proteinbindung im Plasma von großer Bedeutung. Stoffe, die stark an Plasmaproteine gebunden sind, stehen nur in begrenztem Umfang in freier, pharmakologisch aktiver Form zur Verfügung und bleiben länger im Gefäßsystem.

Schließlich kann auch die Bindung an Gewebsproteine die Verteilung beeinflussen. Substanzen, die fest im Gewebe gebunden werden, können dort als Depot wirken und so die Pharmakokinetik nachhaltig verändern.

Bioverfügbarkeit

Anteil, der in die systemische Zirkulation gelangt

Unter Bioverfügbarkeit versteht man den Anteil, der in die systemische Zirkulation gelangt; z. B. die orale Bioverfügbarkeit:

(10)\[{\rm orale Bioverfügbarkeit} = \frac{\rm AUC_{\rm oral}}{\rm AUC_{\rm intravenös}}\]

Verteilungsvolumen

Virtueller Raum, in dem sich das Arzneimittel verteilt

Das Verteilungsvolumen beschreibt einen virtuellen Raum, in dem sich das Arzneimittel verteilt.

Kompartimentmodell

Vereinfachtes Modell, mit dem die Verteilung und Elimination von Arzneistoffen im Körper beschrieben wird

• Einkompartimentmodell

• Zweikompartimentmodell

• Mehrkompartimentmodelle

Das Kompartimentmodell ist ein vereinfachtes mathematisches Modell, mit dem die Verteilung und Elimination von Arzneistoffen im Körper beschrieben wird. Da der menschliche Organismus sehr komplex ist, werden die verschiedenen Gewebe und Organe zu sogenannten Kompartimenten zusammengefasst.

Ein Kompartiment entspricht dabei nicht einem einzelnen anatomischen Organ, sondern einem Bereich, in dem sich ein Wirkstoff gleichmäßig verteilt und in dem die Konzentration als einheitlich angenommen wird.

Typische Modelle:

• Einkompartimentmodell: Der gesamte Körper wird als ein einheitliches Kompartiment betrachtet. Nach der Verabreichung verteilt sich der Wirkstoff sofort gleichmäßig und wird anschließend eliminiert.

  → Modell für Substanzen mit schneller, homogener Verteilung.

• Zweikompartimentmodell: Unterscheidung in ein zentrales Kompartiment (Blut, gut durchblutete Organe wie Herz, Leber, Niere) und ein peripheres Kompartiment (Muskel, Fettgewebe). Der Wirkstoff verteilt sich zunächst schnell im zentralen Kompartiment und danach langsamer in das periphere.

  → Modell für Substanzen mit zweiphasigem Konzentrationsverlauf (Verteilungs- und Eliminationsphase).

• Mehrkompartimentmodelle: Erweiterungen, die komplexere Verteilungsprozesse berücksichtigen, z. B. mehrere periphere Kompartimente.

Kompartimentmodelle helfen, die Kinetik von Arzneistoffen zu verstehen und vorherzusagen, insbesondere:

• Verteilungsvolumen

• Halbwertszeit

• Plasmakonzentrationsverläufe nach Ein- oder Mehrfachgabe

Kurz gesagt: Das Kompartimentmodell ist ein theoretisches Hilfsmittel, um die Bewegung von Wirkstoffen im Körper einfach zu beschreiben, damit es auch ein durchschnittlicher Anästhesist versteht:

"Propofol → lipophil → reichert sich im Fettgewebe an → wenn dick → braucht länger zum Aufwachen!"

Zu tun

#37 GRAFIK: Kompartmentmodell

Eigenschaften die Verteilung beeinflussen

• Molekülgröße

• Ionisierungsgrad

• Lipidlöslichkeit

• Proteinbindung im Plasma

• Bindung an Gewebsproteine

Elimination

Medikamente werden vor allem über Leber, Niere und Lunge ausgeschieden (+ GI-trakt, Schweiß, Milchdrüsen)

Plasmaclearence

Plasmavolumen, welches pro Zeiteinheit durch Biotransformation oder Elimination befreit wird

Die Plasmaclearence ist jenes Plasmavolumen, welches pro Zeiteinheit durch Biotransformation oder Elimination befreit wird.

Plasmahalbwertszeit, Eliminationshalbwertszeit (HWZ, \(t_{\frac{1}{2}}\))

Zeit in der Hälfte des Ausgangswertes erreicht ist, hängt von Clearence und Verteilungsvolumen ab.

Die Plasmahalbwertszeit bzw. Eliminationshalbwertszeit (HWZ, \(t_{\frac{1}{2}}\)) ist jene Zeit in der die Hälfte des Ausgangswertes erreicht ist, d.h. um die Substanzkonzentration um 50 % zu reduzieren. Sie hängt von der Clearence und dem Verteilungsvolumen ab

(11)\[{\rm Halbwertszeit}=\frac{\ln{2} \times {\rm Verteilungsvolumen}}{{\rm Clearence}}\]

Für die Eliminiations-HWS gilt, dass mehr als 4—5 HWZ abgewartet werden müssen, bis mehr als 93 % einer Substanz ausgeschieden sind.

Die HWZ kann aufgrund eines höheren Verteilungsvolumen (Schwangerschaft, Kind, Adipositas) oder verminderter Elimination/Clearance (hohes Alter, Leberinsuffizienz, Niereninsuffizienz, Wechselwirkungen) erhöht sein.

Nach repetitiven Gaben akkumulieren Medikamente bis ein steady state (nach 3 bis 5 HWZ)vorliegt. Zum angemessenen intravenösen Regime muss eine Zielkonzentration und eine loading dose und eine Erhaltungsdosis berechnet werden.

Dosis

Initialdosis

Anfangsdosis, die einen initial wirksamen Spiegel herstellt

Die Initialdosis (Loading Dose) ist eine höhere Anfangsdosis, die rasch eine therapeutisch wirksame Konzentration im Blut oder am Wirkort herstellt. Sie wird besonders bei Wirkstoffen mit langer Halbwertszeit verwendet, wenn der Wirkspiegel mit alleiniger Erhaltungsdosis zu langsam erreicht würde.

\[{\rm Initialdosis} = {\rm Zielkonzentration} \times {\rm Verteilungsvolumen}\]

\({\rm Initialdosis}=\frac{{\rm Plasmavolumen} \times {\rm Verteilungsvolumen}}{{\rm Bioverfügbarkeit}}\)

Erhaltungsdosis

Dosis, die den Spiegel aufrecht erhält, abhängig von der Clearence

Die Erhaltungsdosis (Maintenance Dose) ist die regelmäßig verabreichte Dosis, die den erreichten Wirkspiegel aufrechterhält. Sie kompensiert die Elimination des Wirkstoffs und stellt das Gleichgewicht zwischen Zufuhr und Abbau her.

\[{\rm Erhaltungsdosis} = {\rm Zielkonzentration} \times {\rm Clearence} \times {\rm Dosierungsintervall}\]

… ist abhängig von der Clearence: \(\frac{{\rm Halbwertszeit}}{{\rm Zeit}}={\rm Plasmakonzentration} \times {\rm Clearence}\)

Affinität

der Grad mit dem eine Substanz sich bei einer bestimmten Konzentration an einen Rezeptor bindet.

Wirksamkeit

Abhängigkeit der Wirkung von der Dosis bzw. Konzentration. (Dosis/Wirkungskurve)

Toleranz

Maß für die aktuelle Empfindlichkeit des Organismus gegenüber einer Substanz.

Tachyphylaxie

zunehmender Wirkungsverlust bei mehrfacher Gabe in kurzen Zeitabständen z.B. Opiate,…

Proteinbindung

alpha1-Glykoprotein bindet basische Medikamente (z.B. Propofol, LA,…) und Albumin bindet sauere Medikamente (z.B. Benzodiazepine, Thiopental,…).

Diffusionsgeschwindigkeit

Die Diffusionsgeschwindigkeit ist abhängig von der Fläche, vom Konzentrationsgradienten, Membrandicke, Molekülgröße und Lipophilie. (Fick´sches Diffusionsgesetz D = P x A x ∆C)

Membrantransporte

• Passive Transporte entlang eines Konzentrationsgradienten mit Sättigungskinetik

• Aktive Transporte entgegen eines Gradienten unter ATP-Verbrauch.